CAS號(hào): 99-49-0

英文名稱: CARVONE

英文同義詞:Karvon;CARVONE;NSC6275;DL-carvone;NCI-C55867;Limonen-6-one; CARVONE USP/EP/BP;L-CARVONE, NATURAL; p-Mentha-1,8-dien-6-one

中文名稱: 香芹酮

中文同義詞: 香芹酮;葛縷酮;葛縷子酮;L-香芹酮;香芹酮標(biāo)準(zhǔn)品;香旱芹子油萜酮;香芹酮/D-香芹酮/右旋香芹酮;對(duì)-薄荷-6,8-二烯-2-酮;2-甲基-5-異丙烯基-2-環(huán)己烯酮;1-甲基-4-異丙烯-6-環(huán)己烯-2-酮

CBNumber: CB0773601

fema number: 2249

分子式: C10H14O

分子量: 150.22

香芹酮(R/S)

香芹酮化學(xué)性質(zhì)

熔點(diǎn): 230℃

沸點(diǎn): 232℃(760.0 Torr)

密度: 0.963g/cm3(15℃)

折射率: 1.710

FEMA: 2249|CARVONE

儲(chǔ)存條件: Sealed in dry, 2-8°C

JECFANumber: 380

CAS數(shù)據(jù)庫(kù): 99-49-0

EPA化學(xué)物質(zhì)信息: 2-Cyclohexen-1-one,2-methyl-5-(1-methylethenyl)-(99-49-0)

化學(xué)性質(zhì)

無(wú)色至淡黃色液體。沸點(diǎn)230℃，104℃（1.46 kPa），相對(duì)密度0.9608（20/4℃），折光率1.4988。不溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。具有葛縷子和蒔羅油的香氣。在空氣中易氧化。

用途

L-香芹酮是薄荷油的主要成分，且合成方法制取的香芹酮，也與天然薄荷油一起使用。主要用于食品如口香糖等。薄荷油（L-香芹酮）和薄荷糖（L-薄荷醇）是橡皮糖調(diào)合香料的主要原料。也用于醫(yī)藥，作泥敷劑、口腔清涼劑的調(diào)味香料，以及牙膏等的調(diào)合香料。

生產(chǎn)方法

香芹酮存在于薄荷油、蒿子油、蒔羅油中。從這類油分餾得到的精油。與Na2SO3溶液一起振搖，分離生成的二磺酸鹽，用氫氧化鈉分解，即生成香芹酮；或?qū)⒕腿苡诎钡囊掖既芤褐校ㄈ際2S，生成加成物，將其與堿一起加熱，分離出香芹酮。另一種制法是以烯為原料，與亞硝酰氯及鹽酸反應(yīng)，或與亞硝酸戊酯（或亞硝酸乙酯）及鹽酸反應(yīng)，生成亞硝基氯化物。將其用CH3ONa或氫氧化鉀乙醇溶液或吡啶或尿素等處理，脫去鹽酸，生成香芹酮肟。然后將香芹酮肟用稀硫酸水解，即得香芹酮。

含量分析

按GT-10-4中用非極性柱方法測(cè)定。

毒性數(shù)據(jù)

刺激數(shù)據(jù)：皮膚-兔 500 毫克/24小時(shí) 輕度

Adl 0～1.0mg/kg(FAO/WHO，1994)。

GRAS(FDA§182．60，2000)。

LD50 3710 mg/kg(大鼠，經(jīng)口)。

環(huán)保數(shù)據(jù)

可燃性危險(xiǎn)特性：熱分解辛辣刺激煙霧

類別：有毒物質(zhì)

滅火劑：水，二氧化碳，泡沫，干粉

對(duì)水是稍微有害的，不要讓未稀釋或大量的產(chǎn)品接觸地下水，水道或者污水系統(tǒng)，若無(wú)政府許可，勿將材料排入周圍環(huán)境。

使用限量

FEMA(mg/kg)：軟飲料850；冷飲120；糖果180；焙烤食品110；酒類130。

適度為限(FDA§182．60，2000)。

包裝儲(chǔ)運(yùn)

包裝規(guī)格：180KG/200KG內(nèi)噴涂鐵桶包裝。

儲(chǔ)存方式：密封儲(chǔ)于陰涼、干燥處，密封充氮保存。一經(jīng)使用，盡快用完，剩余部分仍要充氮。

香芹酮的特性

香芹酮，又稱藏茴香酮；最早是在藏茴香中發(fā)現(xiàn)這個(gè)成分，后來(lái)發(fā)現(xiàn)它有左旋、右旋兩種異構(gòu)物，長(zhǎng)相幾乎一樣，但是氣味卻差異很大。就像雙胞胎看起來(lái)幾乎同個(gè)模樣，確有不同內(nèi)涵和性格，兩者都是糖果、糕餅業(yè)所喜愛(ài)的香料。是較安全的分子，無(wú)刺激性、肝毒性低，不過(guò)它的單萜酮特性是會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有影響，所以孕婦、嬰幼兒不建議使用。

表1 香芹酮的分類

香芹酮（英語(yǔ)：Carvone）是一種單萜類有機(jī)化合物，分子式為C10H14O。香芹酮是許多精油中的天然產(chǎn)物，但在葛縷子（Carum carvi）、留蘭香（Mentha spicata）、蒔蘿（Anethum graveolens）的種子油中含量最豐富。

全球香芹酮市場(chǎng)較為集中 2021-2025年國(guó)內(nèi)企業(yè)提升空間較大

香芹酮是一個(gè)非常重要的酮類香料，其存在一對(duì)對(duì)映體，其中R構(gòu)型為留蘭香油的主要成分，S構(gòu)型是葛縷子油的主要成分，兩個(gè)構(gòu)型具有明顯不同的香氣特征。根據(jù)來(lái)源不同，香芹酮可分為天然香芹酮和合成香芹酮兩大類，受提取成本、原材料有限等因素影響，目前市場(chǎng)上的香芹酮產(chǎn)品多為合成香芹酮，合成香芹酮多呈無(wú)色至淡黃色液體，不溶于水和甘油，溶于乙醇、乙醚、氯仿，在空氣中易氧化。

近年來(lái)，隨著香精香料市場(chǎng)快速發(fā)展，以及下游市場(chǎng)需求不斷釋放，全球香芹酮市場(chǎng)規(guī)模逐漸擴(kuò)張，2019年，全球香芹酮市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到3億元以上。香芹酮是口香糖、橡皮糖、牙膏、口腔清涼劑等產(chǎn)品的主要原料，作為一種香料原料，香芹酮下游應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，涉及到食品及食品添加劑、醫(yī)藥及中間體、日化工品、農(nóng)業(yè)、日用香料以及飼料等多個(gè)領(lǐng)域。

香芹酮可分為L(zhǎng)-香芹酮和D-香芹酮兩大類。香芹酮合成工藝技術(shù)壁壘較高，頭部企業(yè)憑借先進(jìn)技術(shù)、優(yōu)良品質(zhì)以及品牌效應(yīng)等優(yōu)勢(shì)在全球香芹酮市場(chǎng)的話語(yǔ)權(quán)較高。全球范圍內(nèi)，香芹酮市場(chǎng)主要集中在北美、西歐、韓國(guó)、日本等國(guó)家和地區(qū)，主要生產(chǎn)企業(yè)包括朗盛集團(tuán)、Gem Aromatics公司、奇華頓、芬美意、Shree Bankey Behari Lal Aromatics公司等。伴隨新興經(jīng)濟(jì)體快速發(fā)展，亞洲以及南美地區(qū)的新興國(guó)家對(duì)香芹酮的需求不斷增長(zhǎng)，其中中國(guó)、印度等國(guó)家需求強(qiáng)盛。

從國(guó)內(nèi)市場(chǎng)來(lái)看，我國(guó)香芹酮相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)包括萬(wàn)香集團(tuán)、廣州百花香料、華業(yè)香料、天美生物等，與國(guó)際知名企業(yè)相比，我國(guó)香芹酮生產(chǎn)企業(yè)在資金實(shí)力、產(chǎn)業(yè)規(guī)模、產(chǎn)品質(zhì)量以及品牌建設(shè)等方面仍存在一定差距，整體來(lái)看，我國(guó)香芹酮市場(chǎng)提升空間廣闊。近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)企業(yè)研發(fā)實(shí)力增強(qiáng)，我國(guó)香芹酮合成技術(shù)得到較大突破，未來(lái)高端香芹酮有望逐步實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)替代。

香芹酮的合成方法

香芹酮（Carvone）學(xué)名為1-甲基4-異丙烯基-6-環(huán)己烯-2-酮,英文名：2-Methyl-5-isopropenyl-2-cyclohexen-1-one。香芹酮是留蘭香的主要成份，具有濃烈的留蘭香氣息,香氣清甜柔和、透發(fā)有力，廣泛應(yīng)用于牙膏、口香糖、膠姆糖以及其它糖類食品中，同時(shí)也常用于紫羅蘭型、桂花型、茉莉型等香精中。在工業(yè)上還可作高效溶劑等。香芹酮現(xiàn)已成為大宗香料，其年產(chǎn)量在2000噸以上。

目前香芹酮主要有天然和合成兩類。從天然精油中提取的香芹酮存在產(chǎn)量小、價(jià)格高的缺點(diǎn),且受自然條件及季節(jié)的限制，滿足不了日益擴(kuò)大的市場(chǎng)需求。本世紀(jì)60年代末期，出現(xiàn)了以檸烯為原料合成香芹酮的生產(chǎn)工藝。其一是以檸烯與亞硝酰氯反應(yīng),再經(jīng)酸化水解等處理，得到L-香芹酮，得率為30%-35% ；其二是以過(guò)氧乙酸為氧化劑使檸烯環(huán)氧化，環(huán)氧化物再在甲酸-沸石條件下轉(zhuǎn)化成香芹酮，但該工藝尚未工業(yè)化生產(chǎn)。上述方法合成路線均較長(zhǎng)、副產(chǎn)物多、分離困難、香芹酮得率較低，同時(shí)有許多廢液需要處理；此外，所用的亞硝酰氯是一種劇毒物質(zhì)，環(huán)境污染嚴(yán)重,過(guò)氧乙酸又是一種強(qiáng)氧化劑，熱不穩(wěn)定性及對(duì)設(shè)備的強(qiáng)腐蝕性均給生產(chǎn)帶來(lái)不利影響。目前該產(chǎn)品只有美國(guó)和日本生產(chǎn)，是以桔子萜為起始原料，用先加成氯化物后再合成中間體香芹酮肪的方法生產(chǎn)的。該方法工藝復(fù)雜,總收率低，并且產(chǎn)生大量廢水，（每噸產(chǎn)品約有10噸廢水），廢水毒性大，濃度高，（含有亞硝 基化合物，COD達(dá)500mg/L以上），不僅嚴(yán)重危害環(huán)境，而且生物法處理的細(xì)菌也難以存活。由于治理這種廢水將影響到生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)效益和治理的可能性，故限制了該產(chǎn)品的發(fā)展。

一種香芹酮的合成方法(申請(qǐng)?zhí)?201010232407.9，申請(qǐng)人 浙江新化化工股份有限公司)，其特征在于，以環(huán)氧檸烯為原料，以辛酸鋅、2-氨基苯酚中的一種或兩種為催化劑作用下，發(fā)生如下反應(yīng):

其中，原料與催化劑2-氨基苯酚的摩爾比為60-100 : 1 ；原料與催化劑辛酸鋅的摩爾比為60-115 : 1 ；反應(yīng)溫度為170-220°C，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)以上；得到香芹醇粗品，經(jīng)蒸餾、精餾得香芹醇；

香芹醇在催化劑和溶劑的作用下，加熱釜溫至205-210℃，發(fā)生如下氧化反應(yīng)，其中的催化劑為辛酸鋅和2-氨基苯酚兩種組成的混合物，溶劑為環(huán)己酮、苯乙酮或苯乙醇中的一種：

其中，香芹醇與催化劑2-氨基苯酚、辛酸鋅的摩爾比為100-130 : 0. 5-1 : 1；得到香芹酮粗品，經(jīng)分餾后得到香芹酮成品。

香芹酮的藥理活性

1、香芹酮及其藥理活性:系統(tǒng)綜述

香芹酮具有10種藥理活性。香芹酮具有抗菌，抗痙攣，抗炎，抗氧化作用。香芹酮對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有作用。香芹酮對(duì)肝臟代謝有影響。香芹酮是一種有希望的替代治療幾種病理?xiàng)l件。[1]

2、香芹酮對(duì)映體差異調(diào)節(jié)ige介導(dǎo)的小鼠氣道炎癥

香芹酮是一種在自然界中以對(duì)映體(S-和R-)形式存在的單萜。雖然已有研究證明香芹酮具有抗炎和抗過(guò)敏作用，但香芹酮對(duì)映體組成對(duì)其抗過(guò)敏活性的影響仍有待研究。本研究旨在觀察香芹酮對(duì)映體對(duì)卵清蛋白致敏和激發(fā)誘導(dǎo)的氣道過(guò)敏性炎癥小鼠模型的抗過(guò)敏作用。每次刺激前1小時(shí)口服R-香芹酮或S-香芹酮可抑制支氣管肺泡灌洗(BAL)中白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量。R-香芹酮抑制肺部白細(xì)胞浸潤(rùn)和粘液生成，這與血清中ova特異性IgE生成減少和BAL中IL-10濃度升高有關(guān)。另一方面，S-香芹酮對(duì)肺內(nèi)炎癥浸潤(rùn)和粘液產(chǎn)生的抑制作用不大，這可能與BAL中IFN-γ的產(chǎn)生增加有關(guān)。在每次致敏前1小時(shí)給藥時(shí)，這兩種對(duì)映體都抑制了嗜酸性粒細(xì)胞向BAL的招募，但未能降低過(guò)敏小鼠血清中IgE的效價(jià)。我們的數(shù)據(jù)表明香芹酮對(duì)映體差異調(diào)節(jié)ige介導(dǎo)的小鼠氣道炎癥。綜上所述，與S-香芹酮不同，R-香芹酮具有開(kāi)發(fā)抗過(guò)敏藥物的潛力。[2]

香芹酮對(duì)映體對(duì)gova致過(guò)敏性氣道炎癥后小鼠肺白細(xì)胞浸潤(rùn)的影響。最后一次攻毒24小時(shí)后，用10%福爾馬林固定肺部，石蠟包埋并切片。組織切片用HE染色。ova致敏小鼠在每次刺激前1小時(shí)給予R-香芹酮(10 mg/Kg)、S-香芹酮(10 mg/Kg)或地塞米松(1 mg/Kg)或生理鹽水(對(duì)照品)。這些分析是用400倍放大的光學(xué)顯微鏡進(jìn)行的。每張顯微照片代表了每組5只動(dòng)物進(jìn)行的兩個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)。[2]

3、香芹酮的健康益處和藥理特性

香芹酮是唇形科和菊科幾種芳香和藥用植物精油中所含的一種單萜酮。從芳香植物中，這種單萜的分泌濃度不同，取決于種類、使用的部位和提取方法。目前藥理研究表明，香芹酮具有抗菌、抗真菌、抗寄生蟲(chóng)、抗神經(jīng)氨酸酶、抗氧化、抗炎和抗癌等多種藥理活性。這些研究是在體外和體內(nèi)進(jìn)行的，涉及大量關(guān)于作用機(jī)制的知識(shí)。事實(shí)上，香芹酮的抗菌作用與香芹酮對(duì)細(xì)胞膜的作用和超微結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)，而抗炎、抗糖尿病和抗癌作用則與細(xì)胞和分子靶點(diǎn)的作用有關(guān)，如誘導(dǎo)凋亡、自噬和衰老。香芹酮具有多種作用機(jī)制，可作為一種開(kāi)發(fā)治療藥物的天然化合物。然而，關(guān)于其確切作用機(jī)制以及急性和慢性毒性的其他研究還需要驗(yàn)證其應(yīng)用。因此，本文就香芹酮的藥理特性及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。此外，還建議進(jìn)一步開(kāi)展主要的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究。[3]

香芹酮的藥理特性。香芹酮具有多種生物活性，包括抗糖尿病、抗炎、抗癌、神經(jīng)系統(tǒng)、抗菌、抗寄生蟲(chóng)、抗關(guān)節(jié)炎、抗驚厥和免疫調(diào)節(jié)作用。[3]

香芹酮的抗癌機(jī)制。香芹酮的抗癌作用主要有以下兩種機(jī)制:(1)通過(guò)降低Bcl2和Bax的內(nèi)在凋亡作用，以及釋放細(xì)胞色素C誘導(dǎo)caspases表達(dá)和PARP裂解;(2)通過(guò)對(duì)周期素依賴性激酶1的作用將細(xì)胞周期阻滯在g2 /M。[3]

4、吸入香芹酮對(duì)小鼠上下文恐懼記憶的免疫調(diào)節(jié)作用

免疫系統(tǒng)、嗅覺(jué)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在著復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)。吸入不同的香味可以影響對(duì)抗原的免疫反應(yīng)，但也可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和認(rèn)知活動(dòng)有影響。我們對(duì)一系列化合物的免疫調(diào)節(jié)能力進(jìn)行了探索性研究，這些化合物代表了前面描述的10種氣味或氣味簇。我們?cè)u(píng)估了每種特定氣味對(duì)模型抗原卵清蛋白聯(lián)合TLR3激動(dòng)劑poly I:C免疫后免疫反應(yīng)的影響。我們發(fā)現(xiàn)一些氣味具有免疫刺激作用，而另一些氣味可能被認(rèn)為是潛在的免疫抑制氣味。有趣的是，免疫調(diào)節(jié)能力，在某些情況下，菌株特異性。特別是其中一種芳香劑香芹酮，在BALB/c小鼠和C57BL/6J小鼠中被發(fā)現(xiàn)具有免疫刺激作用，在重組腺病毒感染模型中，香芹酮分別促進(jìn)或損害病毒清除。重要的是，在恐懼條件反射實(shí)驗(yàn)中，吸入這種氣味改善了BALB/c小鼠的記憶能力，而C57BL/6J小鼠的記憶能力卻受到了損害。BALB/c的記憶能力的改善與更高的CD3+ T細(xì)胞浸潤(rùn)海馬和增加的編碼IL-1β， TNF-α和IL-6細(xì)胞因子的mRNA的局部表達(dá)有關(guān)。相反，C57BL/6的記憶障礙與CD3數(shù)量的減少和IFN-γ的增加有關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，氣味的免疫調(diào)節(jié)能力與它們對(duì)動(dòng)物認(rèn)知功能的影響之間存在關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果突出了研究氣味作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病治療劑的潛力。

不同氣味在C57BL/6小鼠體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)能力。C57BL/6雌性小鼠(每組5只)接種卵清蛋白(OVA) + poly I:C。免疫后7天檢測(cè)siinfokl肽(A)或OVA (B)特異性ifn - γ產(chǎn)生細(xì)胞，或siinfokl肽(C)特異性體內(nèi)殺傷能力。(D)熱圖總結(jié)了暴露于指定化合物的小鼠與暴露于水蒸氣的小鼠的相應(yīng)免疫讀數(shù)的折疊誘導(dǎo)。數(shù)據(jù)至少可以代表兩個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)。* P < 0.05。

參考文獻(xiàn)

[1] Lícia T.S. Pina, Mairim R. Serafini, Marlange A. Oliveira, Laeza A. Sampaio, Juliana O. Guimar?es, Adriana G. Guimar?es,Carvone and its pharmacological activities: A systematic review, Phytochemistry,Volume 196,2022,113080,doi:10.1016/j.phytochem.2021.113080.

[2] Ribeiro-Filho, Jaime & Brandi, Juliana & Costa, Hermann & Medeiros, Karina & Leite, Jacqueline & Sousa, Dami?o & Piuvezam, Marcia. (2020). Carvone Enantiomers Differentially Modulate IgE-Mediated Airway Inflammation in Mice. International Journal of Molecular Sciences. 21. 9209. 10.3390/ijms21239209.

[3] Bouyahya, Abdelhakim & Mechchate, Hamza & Benali, Taoufiq & Ghchime, Rokia & Charfi, Saoulajan & Balahbib, Abdelaali & Burkov, Pavel & Mohammad, & Shariati, Mohammad Ali & Lorenzo, Jose M. & Nasreddine, & El Omari, Nasreddine. (2021). Health Benefits and Pharmacological Properties of Carvone. Biomolecules. 10.3390/biom11121803.

[4] Lasarte-Cia Aritz, Lozano Teresa, Pérez-González Marta, Gorraiz Marta, Iribarren Kristina, Hervás-Stubbs Sandra, Sarobe Pablo, Rabal Obdulia, Cuadrado-Tejedor Mar, García-Osta Ana, Casares Noelia, Lasarte Juan José.Immunomodulatory Properties of Carvone Inhalation and Its Effects on Contextual Fear Memory in Mice.Frontiers in Immunology,2018,9: DOI=10.3389/fimmu.2018.00068