松樟酮—牛膝草的主要成分；異松樟酮是同分異構(gòu)物，雖然兩者結(jié)構(gòu)不太一樣，但是作用和特征和類似，都具有高神經(jīng)毒性，更勝側(cè)柏酮。若是口服高濃度松樟酮，會(huì)引發(fā)神經(jīng)抽搐、癲癇、心跳不規(guī)律、呼吸急促不規(guī)律、昏厥。因此，在使用上要更加小心。

松樟酮的結(jié)構(gòu)式

異松樟酮的結(jié)構(gòu)式

相關(guān)文獻(xiàn)綜述

1、牛膝草的組成及生物活性研究進(jìn)展

牛膝草(Hyssopus officinalis L. (Hyssop))是最受歡迎的草藥制劑之一，主要分布在東地中海至中亞地區(qū)。這種植物傳統(tǒng)上被用于藥用;一般來說，牛膝草的這些治療用途和健康益處在很大程度上是基于民間傳說而不是科學(xué)證實(shí)，這使得它成為一個(gè)很好的文獻(xiàn)收集對(duì)象，包括近期科學(xué)研究中可用的植物化學(xué)成分、體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型和人體研究。從化學(xué)和生物學(xué)方面的研究表明，牛膝草的主要成分為黃酮類、芹菜素、槲皮素、大黃素、木犀草素及其甙類化合物，其次為綠原酸、原兒茶素、阿魏、丁香素、黃酮類化合物、對(duì)羥基苯甲酸和咖啡酸。從牛膝草地上部分提取的揮發(fā)油主要成分為萜類化合物松樟酮、異松樟酮和β-蒎烯。牛膝草對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌具有一定的抗氧化和抗菌活性，并具有抗真菌和殺蟲抗病毒特性。動(dòng)物模型研究表明，該植物具有抑制肌松、抗血小板和α-葡萄糖苷酶的活性。然而，缺乏人體研究、不良反應(yīng)和檢驗(yàn)報(bào)告的牛膝草特性的臨床試驗(yàn)，需要更多的關(guān)注以確定研究結(jié)果的生物學(xué)差異是否反映了不同的分離程序、使用的不同類型的植物材料、收集時(shí)間、地點(diǎn)或不同的化學(xué)型。[1]

2、陳年禁前苦艾酒中側(cè)柏酮、茴香酮和松樟酮的長(zhǎng)期穩(wěn)定性

為了確定對(duì)陳年苦艾酒樣品的分析是否代表其在20世紀(jì)初的原始成分，我們進(jìn)行了研究。儲(chǔ)存在傳統(tǒng)的綠色玻璃瓶中的苦艾酒，在紫外線照射下長(zhǎng)達(dá)200小時(shí)，其成分沒有變化。儲(chǔ)存在透明玻璃瓶中的樣品顯示出β-側(cè)柏酮含量減少了18%，同時(shí)出現(xiàn)了脫色現(xiàn)象。這些實(shí)驗(yàn)表明，陳年苦艾酒中的側(cè)柏酮是穩(wěn)定的，因?yàn)檫@些苦艾酒被儲(chǔ)存在綠色玻璃瓶中。被分析的禁前苦艾酒的保存顏色表明，在整個(gè)儲(chǔ)存期間沒有發(fā)生明顯的光照，因此間接證明沒有發(fā)生萜類物質(zhì)的損失。通過對(duì)2001-2005年的樣品進(jìn)行重新分析，進(jìn)一步證明了苦艾酒的穩(wěn)定性，截至2008年，這些樣品的側(cè)柏酮含量沒有變化。因此，以前對(duì)禁前苦艾酒的評(píng)估是有效的，并沒有受到隨著時(shí)間推移而出現(xiàn)的顯著的側(cè)柏酮降解的干擾。[2]

21個(gè)禁前年份苦艾酒樣品中側(cè)柏酮、茴香酮和松樟酮濃度的箱形圖[2]

3、陳年禁前苦艾酒的化學(xué)成分，特別關(guān)注側(cè)柏酮、茴香酮、松樟酮、甲醇、銅和銻的濃度

分析了13個(gè)禁前時(shí)代（即1915年之前）的苦艾酒樣品，這些樣品被認(rèn)為是導(dǎo)致苦艾酒毒性的參數(shù)，包括自然產(chǎn)生的草藥精華（側(cè)柏酮、松樟酮、茴香酮）、甲醇、高級(jí)醇、銅和銻。研究發(fā)現(xiàn)，禁前苦艾酒的總側(cè)柏酮含量在0.5至48.3毫克/升之間，平均濃度為25.4 ± 20.3毫克/升，中值濃度為33.3毫克/升。作者的結(jié)論是，過去通常高估了禁前苦艾酒的側(cè)柏酮濃度。對(duì)禁前（1915-1988年）和現(xiàn)代商業(yè)苦艾酒（2003-2006年）的分析表明，所有苦艾酒的側(cè)柏酮范圍都很相似，從而推翻了禁前和現(xiàn)代根據(jù)歷史配方生產(chǎn)的苦艾酒之間存在根本區(qū)別的假設(shè)。松樟酮、茴香酮、基酒、銅和銻的分析都不明顯。綜上所述，除了乙醇之外，在苦艾酒中沒有發(fā)現(xiàn)任何能夠解釋 "苦艾酒 "中毒綜合征的物質(zhì)。

總側(cè)柏酮濃度的盒子圖。參考文獻(xiàn)3對(duì)“普通苦艾酒”的理論計(jì)算與禁酒前、禁酒后及現(xiàn)代法定苦艾酒的分析結(jié)果比較。[3]

4、牛膝草精油：其植物化學(xué)、生物活性和安全性的最新進(jìn)展

神香草(Hyssopus)屬（又稱牛膝草）廣泛分布于中亞、東地中海和蒙古地區(qū)。它有六個(gè)主要品種，被用作草藥，如牛膝草(Hyssopus officinalis)被用作食品工業(yè)的調(diào)味品和香料。其他五個(gè)物種是H. ambiguus、H. cuspidatus、H. latilabiatus、H. macranthus和H. seravschanicus。它的種類被用于治療各種疾病，如感冒、咳嗽、食欲不振、真菌感染和痙攣狀況。它的成分，特別是精油，被普遍用作飲料、食品和化妝品的添加劑。揮發(fā)性成分被用于食品工業(yè)、化妝品工業(yè)和家用產(chǎn)品的芳香。其精油中的重要活性成分是β-蒎烯、松樟酮、異松樟酮和其他萜類化合物。神香草屬植物還與其他次級(jí)代謝產(chǎn)物聯(lián)系在一起，包括黃酮類化合物木犀草素、槲皮素、芹菜素及其葡萄糖苷，以及酚類化合物，包括阿魏酸、對(duì)羥基苯甲酸、原兒茶酸、綠原酸和咖啡酸。據(jù)報(bào)道，神香草的提取物具有潛在的抗病毒和抗真菌活性，這一點(diǎn)已在體外研究中得到證實(shí)，而體內(nèi)調(diào)查則報(bào)告了神香草提取物在質(zhì)膜松弛、細(xì)胞毒性和鎮(zhèn)靜作用中的關(guān)鍵作用。這種植物被認(rèn)為在通常用于食品的水平上是相對(duì)安全的；盡管如此，還需要更多的研究來確定其安全狀況。[4]

牛膝草精油的生物活性及其中分離的最具代表性的生物活性化合物的生物作用、副作用的相關(guān)示意圖。[4]

5、天氣條件對(duì)牛膝草精油品質(zhì)的影響

本文是對(duì)諾維薩德田間和蔬菜作物研究所（塞爾維亞伏伊伏丁那?。┤辏?017-2019年）種植的牛膝草(Hyssopus officinalis ssp. Officinalis)的化學(xué)成分的研究。此外，還調(diào)查了這些年與ISO標(biāo)準(zhǔn)的比較，以及精油中化合物保留指數(shù)的預(yù)測(cè)模型。通過水蒸汽蒸餾獲得的精油，通過GC-FID和GC-MS進(jìn)行分析，是異松樟酮的化學(xué)類型。收集到的關(guān)于牛膝草(H. officinalis)的揮發(fā)性化合物的信息被用來對(duì)樣品進(jìn)行分類，使用的是無平方根的聚類樹。根據(jù)GC-MS數(shù)據(jù)，應(yīng)用相關(guān)分析來研究不同樣品的相似性。還采用了定量結(jié)構(gòu)-保留指數(shù)關(guān)系（QSRR）來預(yù)測(cè)所鑒定的化合物的保留指數(shù)。共有74個(gè)通過實(shí)驗(yàn)獲得的保留指數(shù)被用來建立預(yù)測(cè)模型。訓(xùn)練周期的決定系數(shù)為0.910，表明該模型可用于預(yù)測(cè)牛膝草H. officinalis精油化合物的保留指數(shù)。

不同牛膝草樣品的無平方根聚類樹

根據(jù)無平方根的聚類樹，可以說有幾個(gè)化學(xué)類型。不過，它們主要含有不同比例的松樟酮+異松樟酮+β-蒎烯的混合物，但也作為一個(gè)特殊的化學(xué)類型出現(xiàn)。作為β-蒎烯化學(xué)類型，有β-蒎烯含量分別為19.3和24.7%兩個(gè)加入物（ssp. aristatus）被歸為一類。作為松樟酮化學(xué)類型，有松樟酮含量分別為34.0到58.3%的加入物歸為一類。然而，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了ISO 9841標(biāo)準(zhǔn)的要求（8.0至25.0）%。異松樟酮化學(xué)類型被分為幾個(gè)亞組。含有33.6%和44.7%的化學(xué)型（滿足ISO 9841標(biāo)準(zhǔn)的要求），但只有兩個(gè)樣品含有足夠的松樟酮（14.1%），而另外兩個(gè)樣品含有松香芹酮和檸檬烯，以及β-蒎烯等重要化合物。此外，除了兩個(gè)異松樟酮含量較高的品種外，異松樟酮的化學(xué)類型為（24.9至58.3）%，符合ISO 9841標(biāo)準(zhǔn)對(duì)該化合物的要求。含量在16.3和21.1%之間的樣品也滿足ISO 9841標(biāo)準(zhǔn)的要求。然而，在其他樣品中，其他的主要化合物是1,8-桉樹腦、β-蒎烯和樟腦。極其豐富的異松香酮化學(xué)類型，有（58.5至72.8）%（加入物描述的異松香酮含量遠(yuǎn)高于ISO 9841標(biāo)準(zhǔn)的要求（25.0至45.0）%。獲得的數(shù)據(jù)確定了樣品在因子平面上的位置。幾何學(xué)上接近的點(diǎn)表明這些點(diǎn)所代表的模式是相似的。三組混合化學(xué)類型的松樟酮+異松樟酮+β-蒎烯大多符合ISO 9841標(biāo)準(zhǔn)中的精油質(zhì)量要求。除了這四個(gè)主要的化學(xué)型，還有松香芹酮、1,8-桉樹腦、檸檬烯+甲基丁香酚、芳樟醇、百里香酚，以及有一個(gè)加入的化學(xué)型：α-蒎烯和乙酸甲酯。這些不同的牛膝草H. officinalis樣品之間的相關(guān)性顯示在下圖。[5]

不同牛膝草標(biāo)本間的相關(guān)性。進(jìn)行相關(guān)分析是為了研究不同的牛膝草Hyssopus officinalis樣品（1-70）的活性化合物含量的相似性，其結(jié)果直觀地顯示在上圖。從圖中可以看出，顯示兩個(gè)樣品關(guān)系的方塊的藍(lán)色越深，說明這些樣品之間的相關(guān)性越強(qiáng)，也就是說，活性化合物含量的相似性越明顯。另一方面，較淺的色調(diào)表明樣品之間有一定的不相似性。因此，如果色調(diào)較淺，相關(guān)性就較低。[5]

6、牛膝草精油對(duì)離體腸制劑的肌肉松弛作用

研究了牛膝草Hyssopus officinalis L. (Lamiaceae)的精油及其一些主要成分（異松樟酮、檸檬烯和β-蒎烯）對(duì)豚鼠和兔子腸道的分離制劑的肌肉松弛活性。精油和異松樟酮以濃度依賴的方式抑制了乙酰膽堿和BaCl2誘導(dǎo)的豚鼠回腸收縮（對(duì)乙酰膽堿的IC50為42.4μg/ml和61.9μg/ml；對(duì)BaCl2為48.3μg/ml和70.4μg/ml），而檸檬烯或β-蒎烯使組織收縮沒有變化。在豚鼠回腸中，牛膝草H. officinalis精油也阻止了由CaCl2引起的收縮。在離體兔空腸中，精油降低了自發(fā)運(yùn)動(dòng)的幅度，并降低了肌肉回縮的發(fā)生；血紅蛋白、亞甲基藍(lán)、N ω-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）或普萘洛爾都不能阻止肌松作用。[6]

胃腸動(dòng)力障礙疾病(disorder of gastrointestinal motility, DGIM)嚴(yán)重影響人類的生活質(zhì)量, 是世界各地常見的公共健康問題, 其發(fā)病機(jī)制與胃腸動(dòng)力紊亂和腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的胃腸激素水平失衡密切相關(guān). 眾所周知, 便秘和消化不良是臨床最常見的胃腸動(dòng)力障礙疾病. 大量調(diào)查顯示, 消化不良影響5%-10%的人, 而我國(guó)的功能性便秘的患病率約為3.1%-25.92%. 胃腸動(dòng)力是指胃腸道肌肉的收縮和蠕動(dòng)能力, 包括胃腸道肌肉收縮的頻率和力量, 是維持胃腸道正常生理功能的關(guān)鍵組成部分. 胃腸動(dòng)力功能紊亂是導(dǎo)致DGIM的主要因素之一, 在胃腸病門診患者中胃腸動(dòng)力障礙患者占40%以上, 且影響了總?cè)丝诘?0%以上. 目前, 在我國(guó)胃腸動(dòng)力障礙性疾病的發(fā)病率非常高, 并且已成為消化內(nèi)科的重點(diǎn)研究對(duì)象. 隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DGIM的深入研究, 發(fā)現(xiàn)胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)機(jī)制的復(fù)雜性(下圖), 它是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)的調(diào)節(jié)和控制下, 由自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system, ENS)和平滑肌細(xì)胞等相互調(diào)控來完成胃腸道的正常節(jié)律性運(yùn)動(dòng). ENS主要由肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢組成, 位于縱向平滑肌和橫向平滑肌層之間的肌間神經(jīng)叢, 并參與平滑肌收縮的啟動(dòng)和控制, 對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用. 近年來許多研究表明, ENS、Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal, ICCs)、平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cells, SMCs)構(gòu)成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)體系, 參與胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)。[7]

胃腸動(dòng)力功能障礙疾病是臨床上常見的疾病, 它的發(fā)病率高, 嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量. 治療此類疾病的關(guān)鍵在于恢復(fù)正常的胃腸動(dòng)力功能. 胃腸動(dòng)力是一種非常復(fù)雜的神經(jīng)肌肉活動(dòng), 它能維持人體正常消化功能, 任何影響胃腸道節(jié)律性運(yùn)動(dòng)的因素都會(huì)引起各種DGIM. 目前, 對(duì)胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)機(jī)制方面的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)廣泛開展. 腸神經(jīng)系統(tǒng)作為機(jī)體的第二大腦, 在胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)中起著重要的作用. 它能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)雙向聯(lián)系, 調(diào)控胃腸動(dòng)力. 腸神經(jīng)系統(tǒng)與腸內(nèi)大部分細(xì)胞都有關(guān)系, 它能釋放神經(jīng)遞質(zhì)或胃腸激素調(diào)節(jié)Cajal間質(zhì)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的活性. 目前, 對(duì)于胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)機(jī)制的研究大部分集中在CNS、ENS、自主神經(jīng)、Cajal間質(zhì)細(xì)胞及腦腸肽還有一些離子通道等方面. 近年來, 對(duì)苦味及其受體在消化道系統(tǒng)的研究也越來越多, 并且發(fā)現(xiàn)苦味能調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng), 其機(jī)制可能是直接通過苦味受體發(fā)揮作用, 或通過調(diào)節(jié)胃腸激素和神經(jīng)遞質(zhì)來影響胃腸動(dòng)力. 這可能是一種新的治療胃腸動(dòng)力障礙疾病的靶點(diǎn). 深入研究胃腸動(dòng)力及其調(diào)節(jié)機(jī)制, 為治療胃腸動(dòng)力障礙疾病提供更有效的藥物和方法, 這對(duì)促進(jìn)人類健康有著重要的意義.[7]

胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)機(jī)制示意圖. TRPM5: 瞬時(shí)受體電位通道M5; T2Rs: 苦味受體; PLC-β2: 磷脂酶Cβ2; IP3: 肌醇1,4,5-三磷酸; IP3-R: 肌醇1,4,5-三磷酸受體; PKA: 蛋白激酶A; cAMP: 環(huán)磷酸腺苷; PDE: 磷酸二酯酶; TRPM8: 瞬時(shí)受體電位通道M8; DGIM: 胃腸動(dòng)力障礙疾病.[7]

參考文獻(xiàn)

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[2] Lachenmeier, Dirk W., David Nathan-Maister, Theodore A Breaux and Thomas Kuballa. “Long-term stability of thujone, fenchone, and pinocamphone in vintage preban absinthe.” Journal of agricultural and food chemistry 57 7 (2009): 2782-5 .

[3] Lachenmeier, Dirk W., David Nathan-Maister, Theodore A Breaux, Eva-Maria Sohnius, Kerstin Schoeberl and Thomas Kuballa. “Chemical composition of vintage preban absinthe with special reference to thujone, fenchone, pinocamphone, methanol, copper, and antimony concentrations.” Journal of agricultural and food chemistry 56 9 (2008): 3073-81.

[4] Javad Sharifi-Rad, Cristina Quispe,Manoj Kumar, Muhammad Akram, Mewish Amin, et al.  Hyssopus  Essential Oil: An Update of Its Phytochemistry, Biological Activities, and Safety Profile. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2022, ArticleID 8442734. https://doi.org/ 10. 1155 /2022/8442734.

[5] A?imovi? M, Pezo L, Zeremski T, Lon?ar B, Marjanovi? Jeromela A, Stankovi? Jeremic J, Cvetkovi? M, Sikora V, Ignjatov M. Weather Conditions Influence on Hyssop Essential Oil Quality. Processes. 2021; 9(7):1152. https://doi.org/10.3390/pr9071152

[6] Mei Lu, Lucia Battinelli, Claudia Daniele, Cristiana Melchioni, Giuseppe Salvatore, Gabriela Mazzanti. Muscle Relaxing Activity of Hyssopus officinalis Essential Oil on Isolated Intestinal Preparations. Planta Medica, 2002, 68(3): 213-216. doi: 10.1055/s-2002-23139.

[7] 于紅珍, 付明海, 吉小平, 額尼榮貴. 簡(jiǎn)述胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)機(jī)制的研究進(jìn)展. 世界華人消化雜志 2020; 28(23): 1183-1191 [DOI: 10.11569/wcjd.v28.i23.1183]