蘇合香為金縷梅科植物蘇合香樹，所分泌的樹脂（因?yàn)楫a(chǎn)地得名，《本草綱目》說(shuō)：“此香出蘇合國(guó)，因以名之”）。蘇合國(guó)，即古代伊朗。

蘇合香是從蘇合香樹的樹脂中提取的芳香樹脂，通常在初夏的時(shí)候?qū)淦魝蚋钇粕钸_(dá)木部，使得香樹脂滲入樹皮內(nèi)，秋天，剝下樹皮，榨取香樹脂，殘?jiān)铀蠛笤賶赫ィコ龅南阒瑒t是蘇合香。

再將其溶解在酒精里，過(guò)濾后，蒸去酒精，則制作成了精制蘇合香。蘇合香樹在中國(guó)不產(chǎn)，李時(shí)珍說(shuō)這種香產(chǎn)自蘇合香國(guó)，所以稱為蘇合香，蘇合香多產(chǎn)自非洲和西亞，但這味藥在中國(guó)被廣泛使用。蘇合香又名帝膏，是半流質(zhì)的粘稠液體，棕黃色或者暗棕色，半透明，且不溶于水。有特異的芳香氣味，味淡，微辛，以質(zhì)粘稠、含油量足、半透明、氣香濃者為佳。

化學(xué)成分

樹脂含齊墩果酮酸和3-表-齊墩果酸。綠色果實(shí)含油0.26%。

蘇合香樹脂含揮發(fā)油，內(nèi)有a-及β-蒎烯（pinene），月桂烯（myrcene），樟烯（camphene），檸檬烯（limonene），1，8-桉葉素（1，8-cineole），對(duì)聚傘花素（p-cymene），異松油烯（terpinolene），芳樟醇（linalool），松油-4-醇（4-terpineol），a-松油醇（a-terpineol），桂皮醛（cinnamicaldehyde），反式桂皮酸甲酯（trans-methylcinnamate），乙基苯酚（ethyphenol），烯丙基苯酚（allylphenol），桂皮酸正丙酯（n-propyl cinnamate），β-苯丙酸（β-phenylpropionic acid），1-苯甲?；?3-苯基丙炔（l-benzoyl-3-phenylpropyne），苯甲酸（benzoic acid），棕櫚酸（palmitic acid），亞油酸（linoleic acid），二氯香豆酮（dihydrocoumarone），桂皮酸環(huán)氧桂皮醉酯（epoxycinnamylcinnamate），順式桂皮酸（cis-cinnamicacid），順式桂皮酸桂皮醉酯（cis-cinnamyl cinnamate）等。又含齊墩果酮酸（oleanonic acid）， 3-表齊墩果酸（3-epioleanolicacid）。

藥理作用

1、抗血小板聚集功能：實(shí)驗(yàn)證明蘇合香有抗血栓的作用，用蘇合香每10mg用0.1ml乙醇溶解再加1%CMC-Na0.9ml配制成混懸液，對(duì)照組為不含藥的乙醇和CMC-Na的混合液。健康家兔（體重1.9±0.4kg），雌雄兼用作試驗(yàn)，結(jié)果如下：

對(duì)體外血栓形成的影響：兔耳中央動(dòng)脈采血1.8ml與藥液或?qū)φ找?.2ml混勻，注入聚乙烯管環(huán)內(nèi)，啟動(dòng)旋轉(zhuǎn)環(huán)使血液在37℃環(huán)境中以17/r/min轉(zhuǎn)動(dòng)15分鐘。自環(huán)內(nèi)傾出血栓，立即量取血栓長(zhǎng)度和濕重，然后將血栓置20℃恒溫器烘干20分鐘，稱取血栓干重。結(jié)果對(duì)照組：血栓長(zhǎng)度7.6±2.3cm，血栓濕重202.4±48.1mg，血栓干重105.6±21.4mg；蘇合香組：血栓長(zhǎng)度3.7±0.4cm，血栓濕重116.2±20.7cm，血栓干重55.7±14.1mg。與對(duì)照組比較，蘇合香lmg/ml，顯著抑制體外血栓形成。

對(duì)血小板內(nèi)cAMP含量的影響：測(cè)定血小板內(nèi)cAMP含量。結(jié)果對(duì)照組7.4±2.8pmol/mg蛋白，蘇合香大劑量2mg/ml為14.7±4.1pmol/mg蛋白，小劑量1mg/ml為7.5±3.1pmol/mg蛋白。與對(duì)照組比較，蘇合香大劑量組可顯著提高血小板內(nèi)cAMP含量（P<0.001)。

對(duì)凝血功能的影響：

（1）體外實(shí)驗(yàn)：測(cè)定復(fù)鈣時(shí)間和凝血酶原時(shí)間，白陶土部分凝血活酶時(shí)間和纖溶酶活性。蘇合香能明顯延長(zhǎng)血漿復(fù)鈣時(shí)間、凝血酶原時(shí)間和白陶土凝血活酶時(shí)間、顯著提高纖溶酶活性。

（2）體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：家兔灌胃給藥蘇合香100mg/kg，容積為10ml，對(duì)照組給予等容積乙醇和CMC-Na的混合液，同時(shí)給生理鹽水作空白對(duì)照。按照給藥前、給藥后不同時(shí)間取血樣作下述各項(xiàng)測(cè)定。結(jié)果表明蘇合香口服給藥能明顯延長(zhǎng)復(fù)鈣時(shí)間，凝血酶原時(shí)間和白陶土部分凝血活酶時(shí)間，降低血漿纖維蛋白含量，促進(jìn)纖溶酶活性。蘇合香抗血小板聚集的主要成分是順式桂皮酸。

2、對(duì)心血管的影響：冠心蘇合丸可使實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞犬的冠竇血流量明顯增加，使其恢復(fù)正?；蚪咏＃⒛苊黠@減慢心率，降低心肌耗氧量；對(duì)于非心肌梗塞大的冠竇血流量無(wú)明顯影響，但可減慢心率，降低心肌耗氧量。拆方研究表明冠心蘇合丸組成中藥中僅蘇合香及冰片具有上述作用，另外幾味藥無(wú)效。由蘇合香與冰片兩藥組成的蘇冰滴丸具有顯著的抗心肌缺血的效果，對(duì)于游泳應(yīng)激及垂體后葉素所致小鼠心肌缺血性超威結(jié)構(gòu)改變有明顯的保護(hù)效果，并能對(duì)抗垂體后葉素所致心肌營(yíng)養(yǎng)性血溶量的降低，對(duì)抗去甲腎上腺素所致的主動(dòng)脈收縮。

3、抑菌、抗炎作用：蘇合香有較弱的抗菌作用，可用于各種呼吸道感染。蘇合香還有溫和的刺激作用，用于局部可緩解炎癥，如濕疹和瘙癢，并能促進(jìn)潰瘍與創(chuàng)傷的愈合。

蘇合香的藥用功效

1、寒閉神昏：蘇合香氣辛香而性溫，有較好的開竅醒神之效，又可溫里散寒、化解濕濁，故宜于中風(fēng)、癇證等屬寒邪、痰濁閉阻心竅所致之神昏。并常與開竅醒神，溫里散寒之品配伍，如《外臺(tái)秘要》蘇合香丸，以之與麝香、沉香、檀香等同用。

2、胸腹冷痛：蘇合香具有溫里散寒、止痛的功效，宜于寒凝氣滯所致疼痛。治胸腹脹滿冷痛，胸痹痛，常與溫里散寒、行氣止痛之品同用，如《外臺(tái)秘要》蘇合香丸及其衍化方亦可主治以上病證。

蘇合香在香譜及典籍上的記載

蘇合香和安息香、乳香一樣都是來(lái)自西域的樹脂類香料，質(zhì)地堅(jiān)實(shí)，芳香異常。大秦國(guó)人采到蘇合香之后，將其煎出汁水，用以凝結(jié)成香膏，并將煎剩的渣滓賣給各國(guó)商人。所以，輾轉(zhuǎn)販賣到中國(guó)的蘇合香香氣不濃。《新修本草》謂：“此香從西域及昆侖來(lái)。”《唐本草》：蘇合香為紫赤色，與紫檀香類似，質(zhì)地像石頭一樣堅(jiān)實(shí)，芳香異常。焚燒后變成灰白色的為佳品。[時(shí)珍說(shuō)］此香出自蘇合國(guó)，因此得名。［恭說(shuō)］來(lái)自西域及昆侖。紫赤色，與紫檀相似，堅(jiān)實(shí)，極香。［頌說(shuō)］廣州雖然也有蘇合香，但與蘇木類似，無(wú)甚香氣。藥中只用氣味極濃烈者。［時(shí)珍說(shuō)］蘇合香出于安南、三佛齊諸國(guó)。樹生膏，可為藥，以氣味濃烈而無(wú)渣滓者為上。沈括《夢(mèng)溪筆談》載，蘇合香赤色如堅(jiān)木，又有蘇合油如明膠，人多用它。

主辟惡，溫瘧，癇座。去濁，除邪,令人無(wú)夢(mèng)魘。——《名醫(yī)別錄》

殺蟲毒。療癲癇，止氣逆疼痛?！侗静菡?/p>

利水消腫，治脹，疹痱，氣積血癥，調(diào)和臟腑。——《玉楸藥解》

成品選鑒

半流質(zhì)的黏稠液體，棕黃色或暗棕色，半透明，不溶于水。有特異芳香氣，昧淡，微辛。以質(zhì)黏稠、含油足、半透明、氣香濃者為佳。

實(shí)用妙方

蘇合香丸：可治結(jié)核,霍亂,鬼魅瘴瘧,赤白暴痢,瘀血月閉,疲癖疔腫,小兒驚癇客忤,大人中風(fēng),中氣,心痛等癥。用蘇合油一兩,安息香末二兩,以酒熬成膏,入蘇合油內(nèi)。白術(shù)、香附子、丁香、青木香、白檀香、沉香、麝香、蓽芨、訶梨勒(煨、去核)、朱砂、烏犀牛角各二兩,龍腦、熏陸香各一兩,研末,以香膏加煉蜜和成劑,蠟紙包收。每服旋丸如梧桐子大,早取井華水,化服四丸。老人、小孩各一丸。

水汽浮腫：蘇合香、白粉、水銀等份，搗勻，以蜜制成如小豆大的丸，每服二丸，白水送服。

北宋第三位皇帝真宗趙恒對(duì)蘇合香酒情有獨(dú)鐘，不僅自己飲用，還推薦給大臣，使飲用蘇合香酒在當(dāng)時(shí)成為一種流行。據(jù)《墨客揮犀》記載，王文正太尉氣羸多病，真宗面賜藥酒一瓶，令空腹飲之，可以和氣血，辟外邪。文正飲之，大覺(jué)安健，因?qū)ΨQ謝，上曰“此蘇合香酒也”。宋真宗認(rèn)為，這種酒能“調(diào)五臟，卻腹中諸疾，每冒寒夙興，則飲一杯”。其藥用功效在《本草綱目》中得到了證實(shí)，“氣香竄，能道諸竅臟腑，故其功能辟一切不正之氣”。

1、蘇合香，一種治療心腦血管疾病的有前途的植物性藥物:綜述

近年來(lái)，心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率逐年上升，已成為全球性的負(fù)擔(dān)和挑戰(zhàn)。基于“腦病心”、“心病腦”的整體思維，結(jié)合中醫(yī)多靶點(diǎn)、多路徑效應(yīng)的特點(diǎn)，中醫(yī)在心腦血管疾病的治療上更有優(yōu)勢(shì)。作為一種植物醫(yī)學(xué)，蘇合香因其復(fù)蘇，避免污穢和減輕疼痛的效果，在心腦血管疾病的治療。通過(guò)對(duì)近10年國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的查閱和整理，對(duì)蘇合香的藥用部位、傳統(tǒng)用途和化學(xué)成分進(jìn)行了綜述。第一次，基于“大腦和心臟同時(shí)治療”的理念，總結(jié)分析了蘇合香治療心腦血管疾病的藥理活性及保護(hù)心腦的機(jī)制，表明蘇合香具有抗腦缺血、調(diào)節(jié)血腦屏障、雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用，抗心肌缺血、抗心律失常、抗血栓形成、抗血小板聚集。主要通過(guò)抑制炎癥免疫因子、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡、促新生血管形成、調(diào)節(jié)NO釋放等機(jī)制對(duì)腦和心臟發(fā)揮保護(hù)作用。當(dāng)前的結(jié)果和局限性的基礎(chǔ)上,未來(lái)的研究策略和觀點(diǎn)提出了安息香,以提供一個(gè)參考這種藥的進(jìn)一步應(yīng)用和發(fā)展,以及促進(jìn)新思想和臨床應(yīng)用的“同步治療腦心”。

Storax (ST)又名安息香或蘇合香，是金縷梅科蘇合香(Liquidambar orientalis Mill)樹干分泌的一種經(jīng)過(guò)加工精制的芳香樹脂。它不僅在東亞、印度、非洲和土耳其被廣泛用作民間藥，而且是一種受歡迎的食物和酒的香料。在秦漢時(shí)期，蘇合香通過(guò)絲綢之路傳入中國(guó)，并廣泛應(yīng)用于醫(yī)療保健和社會(huì)生活。由于其安全性高，對(duì)多種疾病都有良好的療效，蘇合香是制備冠心素合丸、麝香保心丸、素冰滴丸、蘇合香片等中藥方劑的關(guān)鍵成分。目前，含有蘇合香的中藥化合物在亞洲國(guó)家被廣泛用于心腦血管疾病的預(yù)防和治療。

CCVD是由血液增稠、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥等引起的心腦缺血或出血性疾病，包括心腦血管病變，對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。根據(jù)《2016年全球疾病負(fù)擔(dān)》，全球約有8010萬(wàn)人患有腦血管疾病，其中6760萬(wàn)人患有缺血性中風(fēng)，270萬(wàn)人死亡。與缺血性中風(fēng)相似，冠心病的發(fā)病率也很高。2016年，估計(jì)有1790萬(wàn)人死于心腦血管疾病，占全球死亡人數(shù)的31%。因此，為了預(yù)防和治療這些疾病，明確CCVD的發(fā)病機(jī)制，闡明心腦血管疾病之間的關(guān)系，從而找到療效更好、副作用更少的藥物是當(dāng)務(wù)之急。

中醫(yī)認(rèn)為，人是一個(gè)有機(jī)整體。雖然“腦”和“心”是兩個(gè)不同的器官，但它們?cè)诓±砩鲜窍嗷リP(guān)聯(lián)的，CCVD往往同時(shí)存在。據(jù)報(bào)道，冠心病患者中風(fēng)的發(fā)生率為兩倍以上，高血壓患者為三倍以上，心力衰竭患者為四倍，心房顫動(dòng)患者為五倍。同樣，中風(fēng)(腦缺血、腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血)可導(dǎo)致心功能不全、心律失常，最終導(dǎo)致心力衰竭。中風(fēng)后大腦和心臟的相互作用如圖1所示。通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，激活交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)釋放兒茶酚胺，擾亂腸道菌群，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)和炎癥，釋放微囊泡，卒中后可誘發(fā)心功能不全。因此，采用“腦心并作”的方法學(xué)是合理的，也是必然的，靈活運(yùn)用這一原則有助于提高CCVD的療效。目前已從蘇合香中分離出84個(gè)化學(xué)成分，主要包括萜類、芳香有機(jī)酸及其衍生物，具有抗凝、抗炎、抗菌等多種藥理活性。

圖1 腦卒中后腦-心關(guān)聯(lián)機(jī)制概述腦卒中后心功能不全可能由以下機(jī)制引起:①下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活和交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)引起作用于β受體的兒茶酚胺的激增。β-受體偶聯(lián)刺激G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，導(dǎo)致線粒體Ca2+超載和ATP合成失敗，導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。②中風(fēng)后死亡的腦細(xì)胞會(huì)釋放出破壞性的抗原，這些抗原可通過(guò)破裂的血腦屏障進(jìn)入人體循環(huán)，抗原特異性自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的分泌。受損的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，以及脾臟可刺激促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。③腦卒中后受損星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的微囊泡(Microvesicles, mv)抑制eNOS功能，增加Caveolin-1，降低NO合成，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和血小板聚集。④活性氧升高和內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致氧化應(yīng)激。⑤中風(fēng)增加腸道屏障的通透性，引起腸道菌群失調(diào)，細(xì)菌和內(nèi)毒素移位進(jìn)入血液。氧化三甲胺是微生物代謝產(chǎn)物TMA的肝臟氧化產(chǎn)物。氧化三甲胺誘發(fā)血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究人員對(duì)CCVD的研究取得了許多成果。然而，目前還沒(méi)有針對(duì)ST在ccvd治療中的各個(gè)重要方面進(jìn)行系統(tǒng)、全面的綜述。本文與“安息香”,“蘇合香”和“Su-Hexiang”作為關(guān)鍵詞,藥用部分,傳統(tǒng)用法,植物化學(xué),和藥理活性的蘇合香在過(guò)去10年里總結(jié)了通過(guò)搜索相關(guān)文件在CNKI,中國(guó)國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施,網(wǎng)絡(luò)科學(xué),PubMed和其他數(shù)據(jù)庫(kù)。討論了當(dāng)前工作的局限性，并對(duì)蘇合香未來(lái)的研究方向進(jìn)行了展望，這對(duì)蘇合香的深入探索、開發(fā)和利用至關(guān)重要，將為CCVD的臨床診斷和治療提供新的思路。此外，還為“腦心同時(shí)調(diào)節(jié)”理論的應(yīng)用提供了依據(jù)。

圖2 蘇合香的枝葉(A);蘇合香油 (B) (https://image.baidu.com/)

蘇合香(Liquidambar orientalis Mill.)是一棵樹，其枝葉如圖2A所示。這種植物原產(chǎn)于小亞細(xì)亞南部，特別是土耳其和敘利亞北部。目前在中國(guó)廣西省有幾種介紹。樹皮通常在初夏被敲擊或折斷，這樣樹脂就會(huì)分泌并滲透到樹皮中。秋天，將受傷的樹皮剝落，提取樹脂。剩下的殘?jiān)谒兄蠓?，再次壓榨，然后過(guò)濾出雜質(zhì)，提取出香脂，就像普通的香脂一樣。香脂溶解在乙醇中，過(guò)濾后蒸出乙醇。而后成為精制香脂，又稱蘇合香油或流動(dòng)蘇合香，其特征為半流體、棕色或深褐色、半透明、粘稠、芳香，如圖2B所示(國(guó)家中醫(yī)藥管理局編委，1998)。

1.1 抗腦缺血

缺血性腦損傷是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，涉及NO神經(jīng)毒性、炎癥介質(zhì)刺激和釋放、鈣超載、細(xì)胞凋亡等多種因素。而蘇合香在干預(yù)腦缺血病理?yè)p傷中表現(xiàn)出多環(huán)節(jié)、多途徑作用的特點(diǎn)。結(jié)果表明，蘇合香顯著抑制Na2S2O4誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞缺血缺氧損傷，抑制OGD/ R誘導(dǎo)的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和皮層神經(jīng)元細(xì)胞缺血缺氧損傷，增強(qiáng)細(xì)胞活力。我們還發(fā)現(xiàn)蘇合香顯著增加了小鼠斷頭后的開口數(shù)量，也延長(zhǎng)了注射飽和氯化鎂溶液引起缺氧的小鼠的開口時(shí)間，降低MCAO大鼠腦組織病理?yè)p傷程度和腦梗死體積。這些結(jié)果表明蘇合香對(duì)缺血腦組織有明顯的改善作用，其主要作用機(jī)制如圖3所示，包括抑制Ca2+超載、改善血液流變學(xué)、抗腦細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥介質(zhì)、促進(jìn)血管生成、一氧化氮的產(chǎn)生和血腦屏障(BBB)的調(diào)節(jié)等。

圖3 蘇合香治療腦缺血的主要藥理機(jī)制

1.2 鎮(zhèn)靜和抗驚厥藥

驚厥是由各種原因引起的中樞神經(jīng)過(guò)度興奮的癥狀。戊四唑通過(guò)阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)γ -氨基丁酸(GABA)的活性誘發(fā)驚厥。研究發(fā)現(xiàn)蘇合香可顯著延長(zhǎng)戊四唑誘導(dǎo)的驚厥潛伏期，從而降低驚厥死亡率。提示蘇合香可能通過(guò)GABA神經(jīng)調(diào)節(jié)途徑發(fā)揮抗驚厥作用。對(duì)士的寧(strychnine)和木防己苦毒素(picrotoxin)引起的驚厥也有顯著的治療作用。長(zhǎng)期吸入蘇合香揮發(fā)油可延長(zhǎng)戊巴比妥誘導(dǎo)的睡眠，鼻吸入比灌胃更快地具有鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用，并顯著降低腦組織MDA和谷氨酸含量。說(shuō)明蘇合香揮發(fā)油具有一定的鎮(zhèn)靜和抗氧化作用。由于興奮性氨基酸是在氧化應(yīng)激狀態(tài)下釋放的，因此認(rèn)為蘇合香的抗驚厥作用也與其抗氧化作用有關(guān)，這為其在治療驚厥中的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。鼻腔給藥本身可以提高藥物劑量，因?yàn)樗幬锿ㄟ^(guò)鼻腔進(jìn)入大腦有兩種途徑：一種是通過(guò)嗅覺(jué)粘膜直接進(jìn)入大腦；另一種則通過(guò)呼吸區(qū)粘膜進(jìn)入體循環(huán)，然后通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，吸收迅速，有效。因此，鼻給藥對(duì)于急性中樞系統(tǒng)疾病的治療非常重要，蘇合香自然調(diào)整血腦屏障的優(yōu)勢(shì)，結(jié)合給藥方式的優(yōu)化，對(duì)開發(fā)新型高效的中樞靶向藥物具有重要意義。

1.3 興奮中心

芳合香復(fù)蘇藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性具有雙向調(diào)節(jié)作用，既具有“安神”作用，又具有“誘導(dǎo)復(fù)蘇”作用。有研究表明，口服蘇合香可增加大鼠紋狀體中天冬氨酸含量，降低甘氨酸含量，甘氨酸在神經(jīng)遞質(zhì)中起興奮作用。與以往延長(zhǎng)戊巴比妥鈉睡眠時(shí)間的結(jié)果不同，蘇合香還可以縮短戊巴比妥鈉的睡眠時(shí)間，表現(xiàn)出大腦喚醒和興奮的作用。兩種截然相反的結(jié)果的原因可能是，長(zhǎng)期吸入蘇合香揮發(fā)油相當(dāng)于增加劑量的藥物，具有鎮(zhèn)靜效果類似于氣體麻醉，而口服“開竅醒神”“inducing-resuscitation”效應(yīng),中扮演興奮中心的重要角色。但這一假設(shè)并未在同一整體實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，需要通過(guò)多個(gè)模型、多個(gè)指標(biāo)來(lái)驗(yàn)證。

1.4 抗心肌缺血

心肌缺血是心臟供血、灌注減少，氧供應(yīng)減少，導(dǎo)致能量代謝異常，心臟不能正常工作的一種病理狀態(tài)。它是心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化等多種心血管疾病的主要發(fā)病機(jī)制。多項(xiàng)研究證實(shí)蘇合香對(duì)心肌缺血大鼠的心肌梗死面積和心肌梗死率有抑制作用。病理檢查表明，能改善缺血引起的心肌細(xì)胞壞死、變性、出血、水腫，提示其對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用。由于心肌缺血的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，蘇合香在抗心肌缺血中的主要機(jī)制見圖4，包括調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)心肌酶譜、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善血液流變學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、抗心肌細(xì)胞凋亡，抗血栓和抗血小板聚集。

圖4 蘇合香治療心肌缺血的主要藥理機(jī)制

1.5 抗心律失常

心律失常是指心臟起搏和傳導(dǎo)功能障礙引起的心律、頻率或激活序列異常，主要表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、心律失常、傳導(dǎo)阻滯和驟停，可導(dǎo)致暈厥、猝死等危重情況?，F(xiàn)代抗心律失常藥物治療心律失常有效，但有大量不良反應(yīng)，除肝、腎損害外，甚至一些抗心律失常藥物也有相同的致心律失常不良反應(yīng)。中藥抗心律失常具有良好的臨床療效和安全性。在改善臨床癥狀的同時(shí)，可提高患者的生活質(zhì)量。有研究表明蘇合香可顯著降低氯仿致小鼠心律失常的發(fā)生率，且隨著劑量的增加有增強(qiáng)的趨勢(shì)。Ren等人通過(guò)TI+通量篩查方法篩選出了25種被認(rèn)為可以緩解心律失常的中藥。發(fā)現(xiàn)蘇合香可阻斷Kir2.1的內(nèi)外電流，是首個(gè)阻斷Kir2.1及其突變體的中藥，有望成為治療3型短QT綜合征(sqt3)的靶向藥物。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，其作用的有效成分是氫化肉桂酸，但其作用機(jī)制尚待明確。

1.6 蘇合香治療心腦血管疾病的總結(jié)與展望

蘇合香是最受歡迎的民間藥物之一，在亞洲和非洲有廣泛使用的歷史，在預(yù)防和治療心腦血管疾病(心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)、腦動(dòng)脈粥樣硬化)方面有顯著的療效。綜上所述，蘇合香可通過(guò)抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡、促血管生成等常見藥理機(jī)制發(fā)揮腦-心保護(hù)作用，具體調(diào)控示意圖如圖5所示。然而，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)蘇合香的研究還不夠深入，一些報(bào)道已經(jīng)過(guò)時(shí)，單劑量、缺乏對(duì)照或僅進(jìn)行體外研究。中藥藥理研究應(yīng)精心設(shè)計(jì)，詳細(xì)記錄給藥劑量、給藥途徑和給藥頻次，采用合適的模型和準(zhǔn)確的計(jì)量方法。無(wú)論是在體外還是在體內(nèi)都不能復(fù)制機(jī)體的復(fù)雜環(huán)境，因此還不足以準(zhǔn)確評(píng)估藥物的效果。因此，我們建議根據(jù)共識(shí)文件的要求，結(jié)合體內(nèi)和體外研究，同時(shí)研究多個(gè)劑量的藥理學(xué)研究。

圖5 蘇合香對(duì)腦心保護(hù)作用的調(diào)節(jié)機(jī)制示意圖。蘇合香可以激活PI3K/Akt信號(hào)通路和抑制NF-κB信號(hào)通路,進(jìn)而可以在調(diào)節(jié)生產(chǎn)中發(fā)揮作用,抗炎,氧化壓力和促血管生成藥理作用,以及由升降bcl-2的表達(dá)和抑制抗凋亡Caspase-3和Bax，因此在大腦和心臟中起著共同的保護(hù)作用。

①深入探討蘇合香對(duì)腦和心臟保護(hù)作用的化學(xué)成分。雖然從蘇合香中分離和鑒定出了大量的化合物，但只有少數(shù)的化合物得到了藥理上的評(píng)價(jià)。因此，深入研究蘇合香的化學(xué)成分及其藥理作用，特別是其生物活性成分的作用機(jī)制，闡明民族醫(yī)學(xué)用途與生物活性之間的關(guān)系，無(wú)疑將是進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。由于其效價(jià)的化學(xué)成分研究尚處于粗提階段，其特定的有效成分尚未分離鑒定，難以建立兩者之間的關(guān)系，從而影響各方面的進(jìn)一步研究。因此，現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典(2020版)》對(duì)蘇合香有明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但由于其特異性弱、含量限制低，仍無(wú)法有效區(qū)分贗品。在指示劑成分的識(shí)別和指紋鑒定方面的科學(xué)研究已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展。然而，還需要進(jìn)一步努力將這些結(jié)果納入法律質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。建立更加合理有效的評(píng)價(jià)體系，提高蘇合香的質(zhì)量，尋找具體的給藥范圍，確保臨床用藥安全有效，為蘇合香資源的開發(fā)利用提供參考依據(jù)。

②建立“腦-心”疾病模型是未來(lái)的發(fā)展方向。蘇合香對(duì)CCVDs的療效充分體現(xiàn)了中醫(yī)的原則“同時(shí)治療大腦和心臟”,但它仍然需要通過(guò)構(gòu)造一個(gè)對(duì)于心腦血管疾病的模型來(lái)驗(yàn)證，以在同一時(shí)間治療和減少心臟和大腦組織的病理?yè)p害。此外，復(fù)方中蘇合香的比效價(jià)和強(qiáng)度尚不清楚，有效成分的處方研究較少。對(duì)心腦血管損傷后多個(gè)病理方面的干預(yù)作用進(jìn)行了廣泛的橫向(cross-sectional)研究，但對(duì)個(gè)體病理方面的深入縱向研究較少，分子生物學(xué)水平的研究也較少。因此，有必要通過(guò)系統(tǒng)藥理學(xué)方法，結(jié)合多組學(xué)工具，進(jìn)一步探索其生物活性和潛在的藥理機(jī)制，篩選和預(yù)測(cè)活性物質(zhì)的靶點(diǎn)，闡明其具體的藥理機(jī)制。

③蘇合香調(diào)節(jié)血腦屏障的穩(wěn)態(tài)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。血腦屏障的特殊功能使腦血管疾病的治療困難，因?yàn)榇蟛糠值乃幬锖茈y通過(guò)血腦屏障，使得藥物傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)和大腦中未能積累達(dá)到足夠的劑量從而影響療效。近年來(lái)，如何促進(jìn)血腦屏障的有效開放，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療效逐漸成為研究熱點(diǎn)。蘇合香一方面可以起到神經(jīng)保護(hù)作用，另一方面可以打開血腦屏障，使藥物本身及伴隨藥物進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，直接起到神經(jīng)保護(hù)作用。但令人擔(dān)憂的是，在蘇合香打開血腦屏障的同時(shí)，是否會(huì)有有害物質(zhì)隨藥物進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)(brain parenchyma)，加重神經(jīng)損傷，尚待進(jìn)一步研究血腦屏障打開的機(jī)制和時(shí)間窗。

④蘇合香藥效學(xué)物質(zhì)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程有待探索。到目前為止，關(guān)于蘇合香的藥代動(dòng)力學(xué)的報(bào)道相對(duì)較少，這部分報(bào)道仍采用高效液相色譜法建立以肉桂酸為測(cè)定指標(biāo)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。然而，由于其多組分、易揮發(fā)性，單個(gè)組分的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測(cè)定可能不能代表其他組分在體內(nèi)的實(shí)際過(guò)程。蘇合香的毒理學(xué)研究很少。蘇合香抑制人細(xì)胞色素P450酶(CYPs)，這是一把雙刃劍。一方面，蘇合香與一些以CYP為基礎(chǔ)的治療窗較窄的藥物(如華法林、地高辛等)聯(lián)合使用可能會(huì)引發(fā)中草藥相互作用，抑制藥物代謝，引起臨床不良反應(yīng)或并發(fā)癥。另一方面，蘇合香可能通過(guò)阻斷CYP類藥物的代謝清除率，延長(zhǎng)CYP類藥物的使用時(shí)間，有利于清除率相對(duì)較快的CYP類藥物的使用，從而提高治療效果。這些作用的有效成分是五環(huán)三萜類化合物?？傊?，蘇合香在體內(nèi)的過(guò)程需要系統(tǒng)的了解和深入的研究。對(duì)蘇合香本身血液和代謝成分的研究，以及與其他藥物的結(jié)合，將有助于更好地調(diào)節(jié)臨床使用的適應(yīng)癥和禁忌癥。

綜上所述，蘇合香對(duì)CCVD的治療效果充分體現(xiàn)了中醫(yī)“心腦兼治”的治療原則，符合整體醫(yī)學(xué)的治療策略，具有很大的發(fā)展?jié)摿脱芯績(jī)r(jià)值。今后應(yīng)在已有研究的基礎(chǔ)上，規(guī)劃進(jìn)一步的深入研究，避免低水平的重復(fù)，取得新的進(jìn)展和突破。

2、蘇合香通過(guò)抑制NF-κB活化保護(hù)體外氧-葡萄糖剝奪/復(fù)氧誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷

中風(fēng)是世界上第二大死亡原因，也是長(zhǎng)期殘疾的主要原因。目前迫切需要開發(fā)一系列神經(jīng)保護(hù)策略，以抑制中風(fēng)后數(shù)小時(shí)和數(shù)天內(nèi)發(fā)生的損害。蘇合香是中藥蘇合香(Liquidambar orientalis Mill)中提取的天然樹脂，多年來(lái)一直用于治療急性中風(fēng)。蘇合香已證實(shí)對(duì)腦血管疾病有神經(jīng)保護(hù)作用。然而，蘇合香激活缺血/再灌注損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制尚未闡明。本研究建立OGD/R誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷模型，探討蘇合香對(duì)OGD/R誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的影響及其機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，蘇合香能減輕炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，保護(hù)OGD/R損傷的原代皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞。此外，蘇合香可通過(guò)OGD/R抑制損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB的活化，而通過(guò)Bay-11-7082抑制NF-κB則可使蘇合香的神經(jīng)保護(hù)作用被掩蓋。綜上所述，蘇合香可減輕炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，保護(hù)OGD/R損傷的原代皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞，其作用機(jī)制可能與NF-κB信號(hào)通路的激活有關(guān)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，蘇合香通過(guò)降低OGD/R后受損的初級(jí)皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞中一系列炎癥因子的表達(dá)，發(fā)揮了相當(dāng)大的神經(jīng)保護(hù)作用。這些保護(hù)作用是由NF-κB的抑制介導(dǎo)的，并且可以通過(guò)Bay-11-7082的預(yù)處理部分逆轉(zhuǎn)。

缺血性中風(fēng)引發(fā)了大腦中一系列復(fù)雜的病理生理事件，包括興奮性毒性、酸中毒、炎癥、氧化應(yīng)激、梗死周圍去極化和凋亡，尤其是炎癥和凋亡的有害影響，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡和梗死。上述過(guò)程相互作用，形成了腦缺血后復(fù)雜的病理形態(tài)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，膠質(zhì)細(xì)胞特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞在腦缺血的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的非神經(jīng)元細(xì)胞類型;如果沒(méi)有星形膠質(zhì)細(xì)胞的密切作用，神經(jīng)元就無(wú)法在大腦中生存。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能可嚴(yán)重影響缺血后神經(jīng)元的存活。因此，防止星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷和死亡顯示了在缺血再灌注損傷后保護(hù)大腦的相當(dāng)大的治療潛力。通過(guò)模擬缺血再灌注損傷，建立OGD/R誘導(dǎo)的體外星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷模型。在本研究中，蘇合香通過(guò)提高細(xì)胞活力和降低LDH釋放，對(duì)OGD/R誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用(圖1A,B)。在哺乳動(dòng)物中，細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]先于ROS水平激增，而ROS水平的激增似乎對(duì)腦缺血-再灌注損傷至關(guān)重要，此前的研究表明，ROS可增加缺血-再灌注過(guò)程中線粒體通透性過(guò)渡孔的開放。如圖1C所示，OGD/R誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ROS生成顯著增加，而蘇合香誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ROS生成顯著降低。這些數(shù)據(jù)表明，蘇合香能夠保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞免受OGD/R損傷。

炎癥在缺血性腦損傷病理中起著重要作用。腦缺血引起明顯的炎癥反應(yīng)，其特征是黏附分子、趨化因子和細(xì)胞因子的釋放和激活，從而加重腦損傷。有證據(jù)表明，促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-1β和TNF-α是缺血性腦損傷急性期反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的初始觸發(fā)因子。此外，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)分泌不同的促炎細(xì)胞因子和黏附分子，如ICAM-1、VCAM-1、IL-6、IL-1β、TNF-α等，可能參與了一個(gè)循環(huán)不斷激活的過(guò)程。因此，減少激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)可以預(yù)防腦缺血后的神經(jīng)炎癥。我們的研究表明，OGD/R損傷可引發(fā)炎癥，星形膠質(zhì)細(xì)胞中黏附分子和促炎細(xì)胞因子如ICAM-1、VCAM-1、IL-6、IL-1β、TNF-α的表達(dá)增加，而蘇合香則抑制了這些黏附分子和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)(圖2)。這些數(shù)據(jù)表明蘇合香可以減少OGD/R損傷的星形膠質(zhì)細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子和黏附分子的釋放;此外，還掩蓋了黏附分子和促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞激活。

NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，在星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)中起重要作用，NF-κB的激活是編碼促炎細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄所必需的。NF-κB家族由5個(gè)不同的成員組成，分別是p50、p52、p65、c-Rel和Rel-B。p65的磷酸化被廣泛研究為NF-κB激活形式，有助于穩(wěn)定核內(nèi)NF-κB復(fù)合物，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)基因表達(dá)。NF-κB的活化開始于磷酸化，隨后κB抑制劑(IκB)的降解，進(jìn)而導(dǎo)致游離NF-κB從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，促進(jìn)促炎基因的表達(dá)。事實(shí)上，缺血性損傷后，星形膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB信號(hào)通路的失活會(huì)減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生并保護(hù)神經(jīng)元。在本研究中，我們觀察到OGD/R增強(qiáng)了星形膠質(zhì)細(xì)胞中IκBα的降解、NF-κB磷酸化以及活性NF-κBp65從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的轉(zhuǎn)位，而蘇合香減弱了這些NF-κB的變化(圖3)。蘇合香介導(dǎo)的活性依賴于NF-κB的激活。使用NF-κB特異性抑制劑BAY11-7082可以部分阻止蘇合香對(duì)細(xì)胞活力和神經(jīng)毒性的影響(圖4)，表明NF-κB活化在蘇合香介導(dǎo)的OGD/ r損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

在這項(xiàng)工作中有幾個(gè)注意事項(xiàng)和限制。首先，蘇合香的成分非常復(fù)雜，主要成分包括游離肉桂酸、苯乙烯酸(肉桂酸酯)、苯丙基肉桂酸酯、由三萜酸(齊墩果酸和3-烯齊墩果酸)及其肉桂酸酯組成的樹脂(蘇合香樹脂)和揮發(fā)油。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)蘇合香的神經(jīng)保護(hù)成分在臨床上是很重要的。其次，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能在缺血時(shí)對(duì)神經(jīng)元存活有重要影響，蘇合香是否能通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)神經(jīng)元，神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，其分子病理機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

綜上所示，蘇合香通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路，減輕炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，保護(hù)OGD/R損傷的初級(jí)皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞。進(jìn)一步研究蘇合香中神經(jīng)保護(hù)的關(guān)鍵成分及其與NF-κB的作用機(jī)制具有重要意義。

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