什么是流行的，什么不是：過去20年中香氣分子化學(xué)的發(fā)展趨勢

Nicolas Armanino, Julie Charpentier, Felix Flachsmann, Andreas Goeke, Marc Liniger, and Philip Kraft

Givaudan Schweiz AG, Fragrances S&T, Ingredients Research, Kemptpark 50, 8310 Kemptthal, Switzerland.

6.花香型香氣分子

6.1新的鈴蘭材料

鈴蘭醛(Lilial)（BMHCA，Lysmeral，84）的估計(jì)用量超過10000 t/a，成為一系列二氫肉桂醛中的頭號成分（圖10）。它在20世紀(jì)40年代最先來源于仙客來醛（83），已被用于所有類別，如香水、洗滌劑、洗發(fā)水、洗漱用品和家用清潔劑。

圖10. 鈴蘭醛（84）和部分經(jīng)典二氫肉桂醛帶有山谷百合般的氣味，85-90與仙客來醛（83）有關(guān)，是第一種作為商業(yè)芳香劑的鈴蘭醛。

在觀察到雄性大鼠的生殖毒性效應(yīng)后，巴斯夫公司在2008年將鈴蘭醛（84）歸類為CMR 2（即懷疑對人類具有致癌、致突變或生殖毒性潛力）。在接下來的幾年里，更多的毒理學(xué)研究促使消費(fèi)者安全科學(xué)委員會（SCCS）提出了這樣一個(gè)觀點(diǎn)，即鈴蘭醛作為化妝品中的香味成分，需要進(jìn)行一定的限制，即在化妝品的保留和沖洗應(yīng)用中使用。[66]此外，歐洲化學(xué)局（ECHA）于2019年完成了鈴蘭醛的統(tǒng)一危險(xiǎn)分類和標(biāo)簽審查，得出結(jié)論，要求CMR 1b標(biāo)簽最有可能在2022年初生效。這將導(dǎo)致自動禁止在化妝品和個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品中使用。關(guān)于男性生殖毒性機(jī)制的廣泛研究已在其他地方發(fā)表。[67]鈴蘭醛（84）的生殖毒性是由叔丁基苯甲酸（p-tBBA，93）引起的，叔丁基苯甲酸是由鈴蘭醛酸的β-氧化形式的輔酶A加合物92（91，方案7）在體內(nèi)形成。[68]烷基苯甲酰輔酶A的偶聯(lián)物在大鼠肝細(xì)胞(HEP)中的積累與與結(jié)構(gòu)相關(guān)的芳香醛在體內(nèi)的不良反應(yīng)存在著可靠的普遍相關(guān)性。這種92的積累依賴于物種，在人類肝細(xì)胞中不存在。

方案7. 鈴蘭酸(91)在體內(nèi)降解為p-tBBA(93)。

自2008年以來，食品和食品行業(yè)對鈴蘭醛（84）更安全替代品的研究顯著加強(qiáng)。大多數(shù)發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目都集中在非芳香成分上，并推出了一些新的山谷百合樣香氣的原料94-98（圖11）。除了Aquaflora（95）之外，[69]丙醛側(cè)鏈?zhǔn)且环N重要的氣味載體，即使在95年，醛滲透載體到橋頭原子的距離也是C3。以4,4-二甲基環(huán)己烷-4-醇為原料，分三步合成了具有醛、花、西瓜味的Tillenal（94）。[70] Starfleur（96）帶有強(qiáng)烈的青香和花香，由異丁基苯甲醛通過Müller–Cunradi–Pieroh反應(yīng)制備，然后對中間芳香縮醛進(jìn)行氫化并水解為化合物96。[71]Lilybelle（97），最近被發(fā)現(xiàn)可從可再生的[6]二氫檸檬烯環(huán)氧化合物中獲得。[72]非芳香的鈴蘭醛Mugoxal（98）早些時(shí)候被認(rèn)為與鈴蘭醛（84）相似，但更新鮮、脂肪感更少、花更多。它由2-溴乙基-1,3-二氧戊環(huán)與4-叔丁基環(huán)己酮經(jīng)過格氏反應(yīng)制備。[73]此外，芳香族醇類化合物 Lilyflore（99），[74]以及Hivernal Neo（86）[75]、含羞草醛（100）[76]和Josenol（101）[77]也被提出作為鈴蘭醛（84）的替代品。“濃厚感”和“奶油香氣”是鈴蘭醛最重要的香氣特征，因?yàn)樗鼈冇绕涫窃诳椢镒o(hù)理應(yīng)用中，提供溫暖舒適的感覺。[78]

圖11. 新穎且大多為被限制的鈴蘭香氣香氣分子，以取代鈴蘭醛（84）。

在基于人類肝細(xì)胞的體外試驗(yàn)中，對大量鈴蘭香氣的原料進(jìn)行了篩選，以形成p-tBBA（93）及其類似物。令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)鄰甲基能有效阻止氫化肉桂醛降解為p-tBBA。[68]對“神奇甲基群”的適當(dāng)定位[79]（圖11）導(dǎo)致了Nympheal（102）[78,80]的發(fā)展，這是一種類似現(xiàn)代山谷百合的原料，具有菩提花和白睡蓮（Nymphea alba L.）溫暖的香氣。Nympheal（102）不像鈴蘭醛那樣有任何的生殖毒性。它在“金色女人”（Kilian，2017）中首次亮相，最近在“Kimoji Cherry”和“Kimoji Peach”（Kim Kardashian West，2018）中也被用于增強(qiáng)奶油感。

另一種重要且安全的鈴蘭醛是Florhydral（90）。由于其β-甲基取代基，它不能降解為相應(yīng)的苯甲酸代謝物。發(fā)現(xiàn)其（S）-對映體更有效（0.03 ng/L），[81]，并報(bào)告了幾種通向（+）-（S）-90的路線（方案8）。List等人使用有機(jī)催化不對稱反離子導(dǎo)向（ACDC）轉(zhuǎn)移氫化法對103進(jìn)行氫化，使用Hantzsch酯作為氫化物供體。[82]Alexakis[83]和Shibata[84]的團(tuán)隊(duì)詳細(xì)闡述了活化的α、β-不飽和羰基化合物109和105的三甲基鋁不對稱共軛加成，具有高達(dá)令人印象深刻的99.5%ee選擇性，但需要額外的步驟來再生醛基官能團(tuán)。此外，巴豆醛與芳基硼酸的對映選擇體通過Hayashi–Miyaura偶合被用于合成更具實(shí)質(zhì)性的 Florhydral（90）衍生物，其中（S）-106被證明是最強(qiáng)大的（0.03 ng/L空氣）和持久的。[85]

方案8.（S）-Florhydral [(S)-90] 及其衍生物（S）-106對映選擇體的合成。

2011年，SCCS建議停止使用另一基準(zhǔn)的鈴蘭香氣原料，新鈴蘭醛(Lyral)（109，圖12），因?yàn)樗哂懈咧旅粜?。[86]隨后，歐盟委員會將Lyral添加到化妝品和個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品的禁用物質(zhì)清單中，這將導(dǎo)致歐洲禁止使用。Ohloff等人[87]提出的氣味相關(guān)性已經(jīng)存在詳細(xì)的結(jié)構(gòu)，很快就有了更安全、性能更好的替代品的建議。醛110在2014年被描述為主要的4-取代異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)特別強(qiáng)韌。[88]羥基化Nympheal類似物111于2017年提出申請[89]，其氣味閾值極低，為0.01 ng/L空氣。

圖12. 新鈴蘭醛Lyral（109）和其他鈴蘭香氣香氣分子。

專利文獻(xiàn)中還介紹或描述了幾種線性醛。其中，羥基醛Mahonial（112）于2014年推出，具有濃密、持久花香和青香的木格調(diào)。[90]例如，該成分為“Nomade”（Chloé，2018）或“L'Homme Prada”（Prada，2016）提供了天然的白色花卉效果。此外，人們還提出了一種實(shí)用的方法來處理這種水樣花香，1,9-羥基醛113是通過向油酸酯中添加徹底的甲基氯化鎂，然后進(jìn)行臭氧分解而制備的。[91]這種化合物有一種天然的花香味，氣味閾值為0.38ng/L空氣。白鈴蘭[(3S，6E)-115]是由100%生物基β-法尼烯（301，參見方案36）制備而成的，[92]它是一種可再生原料，由包括木糖在內(nèi)的木質(zhì)纖維素糖的無轉(zhuǎn)基因發(fā)酵制成。[93]二氫法尼醛（rac-115，閾值11ng/L空氣）最早被Rome Kaiser描述為具有馬蹄蓮以及柑橘、百合和蘭花香氣的一種成分。[94]另一種醛114，被描述為豆蔻，山谷百合樣香氣[95]，也可以通過氧化β-法尼烯（301）作為可再生原料來合成。在花香新鮮度方面，Cristalfizz（116）的氧化醛值得一提。[96]未來主義新潮的“我是天才”（Paco Rabanne，2019年）以紙幣的金屬特征為特色。最后，為了合成新的檀香香氣分子，人們意外地發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)leurenal（117）的氣味更像是鈴蘭花香，而不是木香。[52]

6.2修正過的鈴蘭嗅覺載體模型

不存在天然的主要鈴蘭香氣原料，但合成香料材料羥基香茅醛及其不同尋常的質(zhì)子供體-質(zhì)子受體單元可以很好地傳達(dá)山谷百合花的印象。由于這一點(diǎn)以及它們?yōu)橄闼峁┠逃桶愫穸鹊闹匾?，鈴蘭香氣原料長期以來一直是結(jié)構(gòu)-氣味相關(guān)性的研究對象。在之前的綜述中，[1]討論了“Pelzer片段”，并將其組合在一個(gè)嗅覺載體模型中。隨著對新的鈴蘭香氣原料的密集搜索，產(chǎn)生了更多的數(shù)據(jù)，可以進(jìn)行根本性的修改。圖13中的嗅覺團(tuán)模型來自57種鈴蘭醛的閾值數(shù)據(jù)。[78]

圖13.鈴蘭醛（84，黑色）、含羞草醛（100，銀色）和3-（4-異丁基-2-甲基苯基）丙醛(Nympheal)（102，金色）與修正后的鈴蘭醛類嗅覺載體模型結(jié)合。

有趣的是，初始模型的兩個(gè)疏水性幾乎完全對應(yīng)于圖13中修正模型的疏水性I和II。第三種疏水部分被排除體積抵消，但指向3-（4-異丁基-2-甲基苯基）丙醛 Nympheal（102）“神奇甲基”群。到氫鍵受體的距離分別為6.3?（疏水I）、10.5?（疏水II）和5.7?（疏水III）。在排除體積之外，可以放置阻止氧化酶降解的取代基，并且 3-（4-異丁基-2-甲基苯基）丙醛Nympheal（102）的“神奇甲基”位于這樣的位置（圖13）。關(guān)于鈴蘭醛和鈴蘭醇是否有一個(gè)獨(dú)立的受體的問題基本上是無關(guān)緊要的，因?yàn)檫@是氣味感知的組合代碼。然而，在排除羥基醛后，鈴蘭醛模型的可預(yù)測性增加。[78]

6.3新玫瑰和玫瑰酮

玫瑰酮是1-（環(huán)己烯基）-丁-2-烯-1-酮的一個(gè)家族，具有不同程度的不飽和度和可變?nèi)〈?。[97]同分異構(gòu)的α-、β-和γ-大馬士革酮以及β-大馬士革烯酮[（E）-1-（2'，6'，6'-三甲基環(huán)己酮-1'，3'-二烯-1'-基）-丁-2'-烯-1'-酮]是在20世紀(jì)60年代末由Ulrich S?uberli, ErvinKováts及其同事在保加利亞玫瑰油中發(fā)現(xiàn)的。在過去的40年里，從“Nahema”（嬌蘭，1979年）和“毒藥Poison”（迪奧，1985年）的第一次過量開始，玫瑰酮成為重要的潮流引領(lǐng)者。由于其低氣味閾值和吸引人的成本，使得異亞丙基丙酮與戊間二烯的Diels-Alder反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟成為可能，[98]δ-大馬士革酮（118，圖14）成為該家族中的暢銷產(chǎn)品，尤其是因?yàn)槠湓谙礈靹┖拖M(fèi)品中的使用。事實(shí)證明，很難用新材料挑戰(zhàn)這些已確立且成功的成分，盡管這樣做的原因有很多：皮膚致敏導(dǎo)致使用限制，β-大馬士革酮的成本特別高。圖14顯示了一些有趣的候選香氣分子。雖然δ-大馬士革酮衍生物119的合成很簡單，[99]但其性能還不夠令人信服。螺環(huán)δ-大馬士革酮衍生物120具有非常強(qiáng)烈的大馬士革酮?dú)馕?，閾值極低，為4 pg/L，[100]但其化學(xué)合成過于復(fù)雜，不利于經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)。由于硅被認(rèn)為是一種更重、更笨重、更易極化的碳生物同構(gòu)體，因此將硅[101]轉(zhuǎn)換為硅螺環(huán)類似物121（X=Si）。有趣的是，這種化合物只有一種非常微弱的、果香的玫瑰香氣，大約是化合物120的900倍。它也不穩(wěn)定，在化合物121的硅雜螺silaspiro[4.5]系統(tǒng)中經(jīng)歷了簡單的布魯克重排進(jìn)入硅雜螺silaspiro[4,7]循環(huán)。[102]最近，α′-甲基衍生物122被描述具有強(qiáng)烈的花香和干果香氣。[103]甲基通過降低肽反應(yīng)活性，有效地降低了大馬士革酮的限制性皮膚致敏能力。[7,8]

圖14. 大馬士革酮同分異構(gòu)體的新發(fā)展。

方案9. 氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）到香氣分子128。

事實(shí)證明，引入新的藏紅花酸酯更容易，新的成分，如Firascone（123）[104]和 Kajitsu Ester（124）[105]作為穩(wěn)定和非致敏的大馬士革酮類成分推出。還報(bào)告了兩種結(jié)構(gòu)相關(guān)的巴豆酸酯：非手性化合物125，其中圍繞碳酸鹽功能的空間體積降低了水解不穩(wěn)定性和皮膚致敏風(fēng)險(xiǎn)[106]，以及以Cosmofruit的名稱引入的seco-衍生物126。[107]值得注意的是，通過Baran等人[109]報(bào)告的改性氫原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，使用聚甲基氫硅氧烷（PMHS）作為廉價(jià)氫源，高效合成了大馬士革酮同分異構(gòu)體128[108]（方案9）。然而，一種易于生物降解且結(jié)構(gòu)創(chuàng)新的新型大馬士革酮同分異構(gòu)體可能會上市：Pomrese（133）。該材料的最初合成是通過路易斯酸催化乙氧基丙炔（129）與異丙基甲基酮（130）以45:55的平衡（Z/E）-比率加成到中間體134（方案10）。[110]有趣的是，（2E，5Z）-異構(gòu)體產(chǎn)生了強(qiáng)烈的果香，而（2E，5E）-異構(gòu)體對大多數(shù)人來說是無味的。作為一款開環(huán)的大馬士革酮同分異構(gòu)體，Pomrese（133）更為頂級，例如，它為“100萬”（Paco Rabanne，2008）和“傳奇”（Montblanc，2011）提供了一個(gè)特殊的香韻。

方案10. Pomrese的首次合成（133）

圖15顯示了薔薇科植物的進(jìn)一步有趣發(fā)展，顯示了其巨大的結(jié)構(gòu)多樣性。環(huán)己基木蘭醇（134）[111]和Symrose（135），[112]是通過現(xiàn)成的起始材料加氫制備的，用于化妝品和家庭用途。芳香化合物Cyclofloranol（136）具有玫瑰、鈴蘭的香氣，讓人想起含羞草（100，圖11）。此外，還提出了新的玫瑰氧化物羥基化衍生物--Florol[113]類似物[1]，例如Mugane，合成的戊基吡喃醇137，具有鈴蘭、玫瑰花香和青香。[114]在這種情況下，需要注意的是，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了一種非常有效的對映選擇性異Diels-Alder方法，使用亞氨基雙膦酰亞胺酯（IDPI）與醛和二烯烴反應(yīng)合成玫瑰氧化物。[115]Rosyfolia（138）是由多米諾克萊森-克普排列，然后還原和環(huán)丙烷化而成；138中較強(qiáng)的反異構(gòu)體具有強(qiáng)烈的玫瑰香氣，閾值非常低，為0.028ng/L空氣。[116]Rosyfolia（138）曾出現(xiàn)在“Missoni”中（Missoni，2015）。相同的相對構(gòu)型賦予芳香變種140強(qiáng)烈的玫瑰花香。[117]有趣的是，非環(huán)丙烷成分Pomelol（139）不是玫瑰花香，而是柑橘、葡萄柚香氣。這種易于生物降解的化合物是由多米諾-克萊森-考普重排[118]制造的，其合成符合綠色化學(xué)的12條原則中的大部分。[6] 另一種具有擴(kuò)散性和高濃度的玫瑰、桃子樣香氣的香氣分子，其氣味閾值非常低，為0.04ng/L，并以茚酮為基礎(chǔ)反應(yīng)得到的141最近被提出。[119]不飽和酮142作為玫瑰香氣的香氣分子[120]獲得專利，該香氣分子已被確定為菠蘿香氣的一種成分。此外，Peonile[121]激發(fā)了具有玫瑰、荔枝樣香氣的鄰位甲基衍生物Petalia（143）[122]和類似衍生物的發(fā)展，如非芳香化合物144[123]，表現(xiàn)出天然的玫瑰、果香和青香特征香氣。以乳酸基雙酯為基礎(chǔ)的Roseolate（145）具有果香、玫瑰和天竺葵花香。[124]

圖15.具有商業(yè)價(jià)值的新型玫瑰和柑橘香氣的香氣分子化合物

6.4前體：從黃昏到黎明的多汁花香

香味前體是一項(xiàng)新興技術(shù)，通過緩慢釋放高影響香氣分子來提高衣物和頭發(fā)的質(zhì)量[1]。[125,126]目標(biāo)香氣分子的選擇不僅決定嗅覺結(jié)果，還決定可能的釋放機(jī)制。大馬士革酮是理想的目標(biāo)，因?yàn)樗鼈兙哂忻利惗鴱?qiáng)烈的水果花香，并具有2-丁烯-1-單側(cè)鏈，容易與雜原子親核試劑反應(yīng)。第一個(gè)進(jìn)入市場的前體是聚乙烯亞胺Lupasol和δ-大馬士革酮（118）之間的反應(yīng)產(chǎn)物。[127]隨后，介紹了十二烷硫醇與δ-大馬士革酮的共軛加成產(chǎn)物，即所謂的鹵素D（146，方案11），[128，129]及其與乙氧基半胱氨酸的2:1共軛物（通過氮和硫的 1,4-加成），得到Scentaurus Berry（148）[130]。這兩種化合物在纖維上的沉積速率和韌性都比游離香氣分子高得多，并在幾天內(nèi)通過1,4-消除釋放δ-大馬士革酮（118）。一個(gè)有趣的觀察結(jié)果是月桂醛（147）的伴隨釋放，這可能是硫醚側(cè)鏈的Pummer型氧化降解造成的。[131]然而，由于其高感知閾值，147對嗅覺的貢獻(xiàn)很低。在鹵素D（146）上市七年后，Herrmann等人與浙江大學(xué)的一項(xiàng)聯(lián)合研究探討了146的類似物在織物調(diào)節(jié)劑應(yīng)用中的改性含硫側(cè)鏈。2-巰基丙酸取代146中的巰基十二烷殘基后，盡管其對數(shù)P降低（3.8 vs.9.5）且沉積速率降低三倍，但在3天的線干燥后，釋放的δ-大馬士革酮（118）是鹵素D（146）的兩倍。[132]

方案11. δ-大馬士革酮（118）和4-MMP（150）前體（香味釋放中斷裂的鍵用紅色表示）。

空氣中發(fā)生的γ，δ-S–C鍵前所未有的均裂斷裂導(dǎo)致4-巰基-4-甲基-2-戊酮（4-MMP，150）作為Scentaurus Juicy（149）的主要香氣載體釋放。[133]4-MMP（150）是成熟和多汁的重要香氣成分，存在于許多水果中，包括黑醋栗、西番蓮、芒果和葡萄柚。與游離形式的4-MMP（150）相比，前體149更通用，更易于用于香水。通過設(shè)計(jì)具有富電子烯烴的前體，從環(huán)境空氣中用分子氧形成芳香醛和酮成為可能（方案12）。對稱二乙烯基醚151）[134]釋放 波潔洪醛Bourgeonal（85）、對（叔丁基）苯甲醛和對（叔丁基）苯乙醛，這是瞬時(shí)形成的過氧化氫及其重排產(chǎn)物的典型霍克式裂解模式。[135]酚醛二烯烴152是一大類芳基取代烯烴中的一員，當(dāng)暴露于空氣中時(shí)，其有效地釋放取代苯甲醛和苯乙酮以及脂肪族醛。[136]152同時(shí)釋放（3Z）己烯醛（154）和乙基香蘭素（153），產(chǎn)生持久的天然蘭花香味。此外，這種前體為（3Z）己烯醛（154）的內(nèi)在不穩(wěn)定性問題提供了一個(gè)優(yōu)雅的解決方案，它阻止了這種純天然青香的使用。

方案12.作為芳香醛和酮前體的富含電子的烯烴（芳香釋放中斷裂的鍵用紅色表示）。

在惡劣環(huán)境（如堿性液體洗滌劑基）中儲存穩(wěn)定性的必要性和香味釋放的設(shè)計(jì)不穩(wěn)定性之間的二分法對水解前體提出了特殊的挑戰(zhàn)。一個(gè)成功的例子是Scentaurus Clean（155，方案13），它是強(qiáng)效2-甲基十一烯醛（156）與乙酰乙酸乙酯（157）的Knoevenagel縮合產(chǎn)物。[137]它于2018年推出，在環(huán)境空氣中緩慢水解后釋放出一種新鮮的醛樣香氣。前體也可用于替代受監(jiān)管的材料。因此，雙環(huán)惡唑烷158（“環(huán)唑烷”）在洗衣護(hù)理應(yīng)用中的效果與CMR標(biāo)記的鈴蘭醛相似，因此被稱為“鈴蘭醛替代品”。[138]

方案13. 芳香醛的水解前體（芳香釋放過程中斷裂的鍵用紅色表示）。

最后，在Scentaurus Tonkarose（159）的幫助下，一種光激活的香料前體被引入市場。[139]159暴露于在UVA范圍內(nèi)的可見光下，提供足夠的能量來誘導(dǎo)（E）→（Z）的異構(gòu)化，然后自發(fā)乳糖化，形成香豆素（160）和Rosalva（161，方案14）。

方案14. 芳香醛的水解前體（芳香釋放過程中斷裂的鍵用紅色表示）。

162連續(xù)暴露于脂肪酶和光下，可釋放由（3Z）己烯醇（163）、香豆素（160）和香茅醇（164）組成的具有青香、脂蠟香、玫瑰花香的三元組。[140]有趣的是，（3Z）-162的酶水解速率（通過162的初步光照獲得）比（E）順式形式慢三倍，后者提供了微調(diào)香味釋放的額外可能性。

7.甜香、辛香和所有美好

7.1辛香料和酚醛類

過去幾年的香草危機(jī)突顯了這一最受歡迎的香料成分的模糊性。由于作物欠收和市場投機(jī)，全球出現(xiàn)了香草豆莢短缺，導(dǎo)致香草豆莢以白銀價(jià)格出售。香蘭素（165，圖16）是香草豆的主要?dú)馕斗肿樱环Q為最早的合成香料成分之一。它最初由丁香酚（丁香油）合成，后來由造紙廠的木質(zhì)素廢料[6]或石油化工原料愈創(chuàng)木酚(guiacaol)生產(chǎn)。目前，除了這三種生產(chǎn)途徑外，香蘭素還可以通過化學(xué)合成或發(fā)酵從阿魏酸中獲得。[141]

乙基香蘭素（153）與之密切相關(guān)，但在自然界中沒有發(fā)現(xiàn)，它的香氣濃度是香蘭素的兩倍。不幸的是，酚類香蘭素和乙基香蘭素的固有反應(yīng)性導(dǎo)致穩(wěn)定性和變色問題，從而限制了它們的使用。在堿性介質(zhì)（如肥皂）中或暴露在光線下時(shí)，會變成棕色或粉紅色。此外，出于人身安全考慮，有相關(guān)成分苯并二噁茂的洋茉莉醛和黃樟素也受到了審查。由于其作為合成甲基苯丙胺（如搖頭丸（3,4-甲烯二氧甲苯丙胺）的起始原料受到限制。[142]黃樟素因具有致癌潛力，1987年被IFRA標(biāo)準(zhǔn)禁止。這些使用限制是香料化學(xué)家開發(fā)新的美食型香氣分子用于制作香脂基調(diào)的重要?jiǎng)訖C(jī)（圖16)），在洗衣護(hù)理、異國情調(diào)的沐浴露或東方精致的香水中很受歡迎。

幾十年來，人們已經(jīng)知道4-烷基愈創(chuàng)木酚衍生物具有辛辣或煙熏色調(diào)，但也可以表現(xiàn)出香草醛的味道，因此經(jīng)常被用于賦予香草的天然感。[143]上世紀(jì)90年代推出的Ultravanil（166）呈現(xiàn)出一種甜的粉狀香草香味，沒有上述辛辣煙熏味。[144]它建立在與乙基香蘭素相同的乙基愈創(chuàng)木酚主鏈上，具有類似的檢測閾值。芳香醛官能團(tuán)的去除減少了變色問題，并且Ultravanil尤其是在堿性介質(zhì)中表現(xiàn)出更顯著的穩(wěn)定性。此外，這也提高了親和性。這一概念被擴(kuò)展到Vanincol（167）的開發(fā)中，引入了碳酸鹽保護(hù)基團(tuán)[145]，但降低了強(qiáng)度。Veraspice（168）是一種異構(gòu)的乙基苯胺丙基環(huán)己醇的混合物，其中酚類被飽和環(huán)己基環(huán)取代，從而產(chǎn)生辛辣的內(nèi)涵。香草醛醇是天然香草提取物的成分之一，雖然強(qiáng)度較低，但也有香草味。[146]因此，更強(qiáng)的乙基香草醛衍生物169與香草醇170的乙醚一起被稱為“白香草”。這兩種成分都表現(xiàn)出更辛辣的含義，考慮到它們與甲基和乙基的Diantilis非常相似，這并不奇怪，[1]后者的效力更大。就強(qiáng)度而言，唯一能與香蘭素和乙基香蘭素競爭的香草類成分是香蘭素肟醚171，盡管其穩(wěn)定性有所提高，但迄今尚未上市。[147]

圖16. 香蘭素和相關(guān)香草香型香氣分子。

由于其潛在的遺傳毒性作用，IFRA限制茴香腦后，Belanis（173）被列為非酚類茴香成分。[148]它是通過3-氧代戊二酸甲酯（172）和2-己烯醛的羅賓遜環(huán)化反應(yīng)以及伴隨的脫羧反應(yīng)合成的（方案15）。在著名的 De Laire基地的遺產(chǎn)中，這一壟斷的香氣分子目前可在“Poivre Piqué DL”中找到。

方案15.Belanis（173）的合成。

天然藏紅花香氣分子藏紅花醛（2,2,6-三甲基-4,6-環(huán)己二烯-1-碳醛）由于其敏化特性，在最終應(yīng)用中僅限于0.005%。另一種選擇是藏紅花茚滿（177），它有一種辛辣、溫暖的藏紅花般的氣味。茚滿176是通過氯甲基氯化鎂（來自174）的羧化反應(yīng)和隨后的酸催化分子內(nèi)的Friedel-Crafts?；磻?yīng)來構(gòu)建的。然后，α-烷基化提供了藏紅花茚滿（177，方案16），[149]，它與香蘭素、 Isobutavan（香蘭素異丁酸酯）、甲基Diantilis、甲基和乙基Laitone一起出現(xiàn)在“Vanille Fatale”（Tom Ford Private Blend，2018）中，證明了辛辣物質(zhì)對突出甜味的重要性，這種甜味因其無處不在的麥芽醇香氣而在當(dāng)前女性香水中廣受追捧。

方案16. 藏紅花茚滿（177）的合成。

天然藏紅花除了有辛辣的、幾乎是甜的特征香氣外，還有一種皮革般的、幾乎是動物般的特征香氣。Saffiano（183）從苯醌與烯胺180的反Diels–Alder反應(yīng)中獲得了這種更明顯的天然動物香方向（方案17）。部分氫化的羥基苯并呋喃184保持皮革的香氣，但強(qiáng)度降低。當(dāng)取代基發(fā)生改變時(shí)，如185和186中所示，皮革的香氣很快就會變成香脂香氣，如圖17所示。[150]

方案17.Saffiano（183）和相關(guān)的氫化苯并呋喃。

7.2美食香型香氣分子

香豆素（160）是零陵香豆的天然成分，也是經(jīng)典馥奇香型的主要原料之一，它是“Fougère Royale”（Houbigant，1884）的傳奇性化身，但因其毒理學(xué)特性而受到審查，通常被認(rèn)為是不受歡迎的。[151，152]在大多數(shù)國家，它作為一種禁止的食用香氣分子，在香水中的使用也受到了批評。此后，非芳香雙環(huán)內(nèi)酯因其甜味、香豆素樣香氣而出現(xiàn)（圖17）。

圖17.雙環(huán)內(nèi)酯與甜椰子和黃花草香氣。

薄荷內(nèi)酯（187）在結(jié)構(gòu)上與異胡薄荷醇和薄荷醇有關(guān)，最初是從黑薄荷油（Mentha × piperita L.）中分離出來的，但也存在于其他薄荷油中，如Mentha × cardiacaJ.Gerard ex Baker 和Menthaarvensis L.。[153]在幾種帶有椰子果味的白葡萄酒中發(fā)現(xiàn)了同分異構(gòu)的葡萄酒內(nèi)酯（188），并首次從一個(gè)Gewürztraminer品種中分離出來。[154]這兩種成分都具有強(qiáng)烈的乳糖香氣，讓人想起椰子和香豆素。Helmut Guth合成并表征了葡萄酒內(nèi)酯（189）的所有八種立體異構(gòu)體，并確定天然（3S、3aS、7aR）配置的異構(gòu)體最強(qiáng)，氣味閾值極低，為0.01–0.014 pg/L空氣。盡管所有異構(gòu)體都具有典型的椰子特性，但大多數(shù)異構(gòu)體都要弱得多，甚至無味。最近報(bào)道了一些合成葡萄酒內(nèi)酯（188）的新途徑。Ru（II）催化的多米諾動力學(xué)拆分-不對稱轉(zhuǎn)移氫化序列通過過渡態(tài)（TS）192為葡萄酒內(nèi)酯（188）提供>99.9%ee（方案18）。[155]其他令人印象深刻的見解涉及見文中的188合成[156]，以及使用真菌（Pleurotus sapidus Quél）進(jìn)行的首次生物合成。[157]

方案18.通過動態(tài)動力學(xué)拆分，不對稱結(jié)構(gòu)的葡萄酒內(nèi)酯（188）的（3S，3aS，7aR）天然構(gòu)型立體異構(gòu)體——通過提議的過渡態(tài)192，羰基栓系Ru（II）配合物的不對稱轉(zhuǎn)移氫化（DKR–ATH）。

Gaudin發(fā)現(xiàn)，二氫類似物具有令人愉悅的香豆素氣味，更接近通零陵香豆而不是椰子。[158]令人驚訝的是，1984年就把189當(dāng)作驅(qū)蟲劑而報(bào)道[159]，但直到21世紀(jì)初才在香水中得到應(yīng)用。

圖18.Koumalactone 異構(gòu)體的香氣特征（189）。

圖18詳細(xì)說明了八種Koumalactone立體異構(gòu)體（189）的香氣，雖然它們都具有香豆素的特征香氣，但只有189b、d、e和189f具有商業(yè)相關(guān)性的閾值。同分異構(gòu)體189e以Natactone的形式出售，而 Koumalactone是189a和189e的12:1混合物。如方案19所示，該混合物通異胡薄荷醇（193）的環(huán)氧化和LDA（二異丙胺鋰）開環(huán)氧化反應(yīng)得到烯丙醇194。烯烴氫化后，伯醇195被氧化，游離羧酸在此基礎(chǔ)上環(huán)化為內(nèi)酯異構(gòu)體189a和189e。同樣的合成路線可以從新異戊醇中獲得189b和189f。[160]

方案19.由異胡薄荷醇（193）合成Koumalactone（189a/e）。

二氫薄荷內(nèi)酯的工業(yè)合成（方案20）通過異胡薄荷醇（193）的臭氧化，然后氰化和水解成羥基內(nèi)酯198進(jìn)行。198的還原條件會影響異構(gòu)體的比例，氯化亞砜與乙酸鋅生成含量為90%的異構(gòu)體189e。[161]

方案20.異胡薄荷醇向二氫薄荷內(nèi)酯（189e）的臭氧分解。

7.3胡椒樣香氣分子

莎草奧酮Rotundone（202）最早于1967年在雜草Cyperus rotundus L.的塊莖中發(fā)現(xiàn)。[162]它是黑胡椒和白胡椒的主要香氣原料[163]，在多種其他精油[164,165,166]中都有微量濃度的描述，并增強(qiáng)了水果風(fēng)味的自然感，賦予西拉紅酒(Syrah wines)特征香氣。[167]

方案21.愈創(chuàng)木烯（199）氧化為莎草奧酮(Rotundone)（202）。

莎草奧酮Rotundone（202）有著令人印象深刻的胡椒木香味，有著微摩爾的臨界值和傳奇的香氣。它的自然存在被認(rèn)為是空氣或倍半萜愈創(chuàng)木酚酶氧化的產(chǎn)物（199，方案21）。[168]前一種途徑影響烯丙基常壓氧化，形成過氧化輪烯基（200）。這種過氧化物的自發(fā)降解提供了帶有烯丙醇的莎草奧醇rotundol（201），它本身是一種強(qiáng)烈的胡椒香氣和木質(zhì)香氣，（1R）-立體異構(gòu)體具有0.47 ng/L空氣的低氣味閾值。[169]文獻(xiàn)中發(fā)表了許多將α-愈創(chuàng)木酚氧化為Rotundone的方法，例如濾紙氧化、[170]PCC或鐵血紅素氧化，但都是低產(chǎn)率的。[171]Akigalawood是一種含有兩種被壟斷的rotundol異構(gòu)體萜烯混合物，[172]本質(zhì)上是廣藿香油廢餾分[6]的一種向上循環(huán)產(chǎn)物。Akigalawood由漆酶介導(dǎo)的酶氧化系統(tǒng)制備，是一種氧化倍半萜的復(fù)雜混合物，即使在微量濃度下，也能給材料帶來胡椒和廣藿香氣。2015年，它與“Miu Miu”（Miu Miu，2015）中的鈴蘭花香形成鮮明對比，隨后又與Roland Mouret – UneAmourette' （état Libre d’Orange，2017）中的一款大花茉莉形成了鮮明對比。2004年，F(xiàn)lachsmann和Bachmann報(bào)道了氨基甲酸酯類化合物作為香水成分，開啟了香水化學(xué)的新篇章，但這一領(lǐng)域迄今為止一直被忽視。[173]有趣的是，這種未充分開發(fā)的功能性將芳香醇的氣味扭曲成了辛辣的木本調(diào)性。胡椒木（205，方案22）是芳樟醇的二甲基氨基甲酸酯衍生物，具有強(qiáng)烈的辛辣特征，為許多香水創(chuàng)作增添了新鮮感和升華感，這一特征在Hermann à Mes C?tés MeParaissa?t Une Ombre’ （étatLibre d’Orange, 2015）中得到了充分利用。

方案22.胡椒木（205）的合成。